СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭКСТЕМПОРАЛЬНЫХ ПОРОШКОВ НА ОСНОВЕ РАСТИТЕЛЬНЫХ ЭКСТРАКТОВ С АНГИОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ

COMPARATIVE STUDY OF EXTEMPORANEOUS POWDERS BASED ON PLANT EXTRACTS WITH ANGIOPROTECTIVE EFFECT

Denis Shishkalov

Student, Department Of Pharmacy, Maikop State Technological University

Russia, Maykop

Vera Artemyeva

Scientific supervisor, senior lecturer, Maikop State Technological University

Russia, Maykop

АННОТАЦИЯ

В данной статье приводятся результаты проведения сравнительного исследования экспериментальных составов экстемпоральных порошков на основе растительных сухих экстрактов.

ABSTRACT

This paper presents the results of a comparative study of experimental formulations of extemporaneous powders based on plant dry extracts.

Ключевые слова: сравнительный анализ, растительные сухие экстракты, экспериментальные прописи, экстемпоральный порошок, фармацевтическая экспертиза.

Keywords: comparative analysis, plant dry extracts, experimental prescriptions, extemporaneous powder, pharmaceutical expertise.

В период действия экономических ограничений и программы импортозамещения в Российской Федерации (далее, РФ) остро встал вопрос о сохранении лекарственного обеспечения населения страны. Отмечены факты отзыва регистрации части иностранных лекарственных препаратов (далее, ЛП) [11], а также наблюдается рост объема продаж отечественных лекарственных средств (далее, ЛС) в июне 2023 г [12] на 22,2 % в денежном эквиваленте по сравнению с тем же месяцем 2022 г (на 7,3 %) [13]. Все это свидетельствует о том, что российские ЛС активно завоевывают позиции на отечественном фармацевтическом рынке. Учитывая данную ситуацию, Президент РФ подписал Федеральный закон от 5 декабря 2022 года № 502-ФЗ «О внесении изменений в статью 56 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств»», который вступил в действие 01.09.2023 г. Данные изменения позволят аптечным организациям, имеющим лицензию на фармацевтическую деятельность с возможностью изготовления ЛС, изготавливать экстемпоральные ЛС, используя ЛП и фармацевтические субстанции, включенные в Государственные реестр лекарственных средств РФ, а также в единый реестр зарегистрированных ЛС Евразийского экономического союза [1]. Последняя редакция Государственной фармакопеи (далее, ГФ) РФ (15 издания) с включением в нее статей, регламентирующих требования к изготовлению аптечных лекарственных форм, а также замена приказа Министерства здравоохранения и социального развития (далее, МЗ) РФ №751н от 26.10.2015 г на приказ № 249н от 22.05.2023 г, регламентирующий изготовление и отпуск ЛП, только подчеркивают актуальность и необходимость «возрождения» производственных аптек.

При учреждении новых или модернизации старых аптек возможно добиться повышения качества оказания медицинской и фармацевтической помощи пациентам страдающих от социально значимых заболеваний (сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы) [9]. В недавнее время прогрессирующая пандемия COVID-19, повлекла за собой развитие нового синдрома – постковидный синдром с развитием сосудистых патологий. Ключевым звеном патогенеза сосудистых поражений является эндотелиальная дисфункция (далее, ЭД), которая напрямую приводит к развитию неблагоприятных сосудистых событий. Для профилактики и лечения сосудистых патологий, вызванных осложнениями после COVID-19, могут использоваться не только готовые ЛС, но и экстемпоральные, например, такие, как порошки. Данная лекарственная форма (далее, ЛФ) может быть основана на традиционных и современных рецептурных прописях, в том числе, с использованием растительных источников биологически активных веществ; изготовлена индивидуально, учитывая тяжесть состояния пациента, а также дает возможность снизить риск развития аллергической реакции, в связи с отсутствием вспомогательных веществ [10].

Целью данной работы было осуществление сравнительного исследования экстемпоральных порошков на основе растительных экстрактов с ангиопротекторным действием для отбора наиболее подходящих и приемлемых компонентов для внедрения их в новые прописи аптечных порошков.

В качестве компонентов для создания экспериментальных составов экстемпоральных порошков были использованы следующие растительные сухие экстракты:

- гинкго двухлопастного листьев экстракт сухой (далее, ГДЛЭС) – Ginkgo bilobae foliorum еxtractum siccum (см. рисунок 1а);

- каштана конского семян экстракт сухой (далее, ККСЭС) – Aesculi hippocastani semenum extractum siccum (см. рисунок 1б);

- винограда культурного листьев экстракт сухой (далее, ВКЛЭС) – Vitisi viniferi foliorum extractum siccum (см. рисунок 1в).

а                                 б                                  в

Рисунок 1. Внешний вид растительных экстрактов:

а – ГДЛЭС, б – ККСЭС, в – ВКЛЭС.

Был проведен сравнительный анализ литературных данных по фармакологическим свойствам биологически активных веществ с целью установления наиболее приемлемого компонента с точки зрения фармакологии и биофармации. Для ГДЛЭС были обнаружены противовоспалительное, антиагрегантное, антиоксидантное действия; при этом, биодоступность гинкголидов А/В составляет 100/93%, билобалида - 72%. [8,15]. ККСЭС оказывает мембраностабилизирующие, антиоксидантное и противовоспалительное действия [7]. ВКЛЭС вызывает аналогичные виды активности в организме [6]. Данные о биодоступности последних двух экстрактов отсутствуют.

Таким образом, видно, что растительные экстракты оказывают ангиопротекторное действие, но реализуется оно различными механизмами. Можно сделать вывод, что исследуемые экстракты являются аналогами по фармакологическому действию, но ГДЛЭС в связи с большей изученностью химического состава обладает более высокой биодоступностью и его можно рекомендовать для включения в экстемпоральные рецептуры. На этом основании и с учетом практики применения готовых ЛФ с заявленными экстрактами была рассчитана их дозировка для аптечных порошков (см. таблица 1).

Таблица 1.

Дозирование экстрактов

Как видно, в результате применения порошка на основе ВКЛЭС для достижения терапевтического эффекта потребуется меньшее количество ЛП. Это может быть связано с более быстрым началом действия и высокой эффективностью ЛС (так же меньшая курсовая доза приводит к снижению общей стоимости терапии) (замечания автора).

На основе рассчитанных дозировок были предложены экспериментальные составы экстемпоральных порошков, упакованных в желатиновые капсулы, где содержание аскорбиновой кислоты составляет 0,1 г.

Далее была проведена фармацевтическая экспертиза рецепта. Экспертиза осуществлялась по классической схеме в соответствии с аптечной технологией ЛФ [14].

Свойства компонентов. Свойства компонентов представлены в таблице (см. таблица 2).

Таблица 2.

Свойства исследуемых компонентов порошков

Совместимость. В ходе анализа литературных данных было обнаружено отсутствие информации о фармацевтической и фармакологической совместимости компонентов экстемпоральных порошков. Указанный факт является основанием для проведения отдельного исследования.

Технология изготовления порошка. Рабочее место оборудуется и подготовляется в соответствии с требованиями Постановления Главного государственного санитарного врача РФ от 24 декабря 2020 г. № 44 [3]. Изготовление порошков ведут в соответствии с требованиями ОФС.1.4.1.0010 «Порошки» ГФ РФ XV издания [4]. Паспорт письменного контроля оформляется в соответствии с приказом МЗ РФ от 22.05.2023 г №249н [2].

В процессе изготовления ЛФ на основе экстракта гинкго двухлопастного на стадии смешивания наблюдалось образование комков из смеси компонентов (см. рисунок 2а). В дальнейшем это может привести к слеживанию ЛФ при ее длительном хранении и снижению фармакологического эффекта. Обнаруженную особенность автор объяснил аморфностью сухого экстракта и склонностью его к комкообразованию и пылению. Все указанное потребует аккуратности от технолога на стадии взвешивания компонента и перенесения его в ступку для изготовления порошка. В ходе изготовлении порошка с экстрактом винограда культурного было отмечено незначительное образование комков компонентов (см. рисунок 2в). Порошок на основе экстракта каштана конского не склонен к образованию комков (см. рисунок 2б), а потому смешивание порошка с данным экстрактом проходит более успешно.

а                                        б                                   в

Рисунок 2. Готовые порошки:

а – порошок на основе ГДЛЭС, б – порошок на основе ККСЭС, в – порошок на основе ВКЛЭС.

Упаковка и оформление. Все представленные растительные экстракты являются гигроскопичными веществами, аскорбиновая кислота – окисляется на воздухе. Выбор упаковочного материала для аптечных порошков проводят, исходя из физико-химических свойств компонентов прописи. Порошки на основе ГДЛЭС растворяются в водной щелочной среде, поэтому рекомендовано упаковывать их в твердые желатиновые капсулы, покрытые энтеросолюбильной оболочкой. Порошки на основе ККСЭС и ВКЛЭС растворяются в водной кислой среде и их рекомендовано упаковывать в твердые желатиновые капсулы без специального покрытия. Капсулы помещают в плотно закручивающую полимерную банку, оформляют и наклеивают этикетки в соответствии с приказом МЗ РФ №249н от 22.05.2023 г [2].

Оценка качества. Проводится в соответствии с приведенным выше приказом. Необходимо использовать следующие виды испытаний – «Потеря в массе при высушивании» или «Определение воды», «Ионометрия», «Определение сыпучести», «Однородность массы дозированных лекарственных форм», «Микробиологическая чистота» в соответствии с ОФС 1.4.0010.15 «Порошки» ГФ РФ XIV издания [5] и ОФС 1.4.1.0010. «Порошки» ГФ РФ XV издания [4].

Выводы. 1. Одним из результатов сравнительного исследования экстемпоральных порошков на основе растительных экстрактов стали новые составы порошков с ангиопротекторным действием;

2. В процессе изготовления лекарственной формы на основе растительных сухих экстрактов были отмечены технологические особенности изготовления данных порошков (порошки на основе ГДЛЭС и ВКЛЭС склоны к образованию комков из смеси компонентов, порошок на основе ККСЭС напротив не имеет такой особенности);

3. Было установлено, что ГДЛЭС является наиболее подходящим компонентом с точки зрения биофармации (высокая биодоступность), ВКЛЭС с точки зрения терапии (меньшее количество ЛП на курс лечения), ККСЭС с точки зрения технологии ЛФ (не склонен к образованию комков из смеси компонентов);

4. Предложен способ упаковки порошков в соответствии с физическими и физико-химическими свойствами (порошки с ГДЛЭС упаковывать в твердые желатиновые капсулы, покрытые энтеросолюбильной оболочкой; порошки с ККСЭС и ВКЛЭС упаковывать в желатиновые капсулы без специального покрытия).

Список литературы:

1. Федеральный закон от 05.12.2022 № 502-ФЗ «О внесении изменений в статью 56 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств». – Режим доступа: http://publication.pravo.gov.ru/Document/View/0001202212050043?index=2.
2. Приказ Минздрава России от 22 мая 2023 г. №249н «Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность» – Режим доступа: https://normativ.kontur.ru/document?moduleId=1&documentId=449637.
3. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 24 декабря 2020 г. № 44 «Об утверждении санитарных правил СП 2.1.3678 - 20 «Санитарно-эпидемиологические требования к эксплуатации помещений, зданий, сооружений, оборудования и транспорта, а также условиям деятельности хозяйствующих субъектов, осуществляющих продажу товаров, выполнение работ или оказание услуг»» – Режим доступа: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/400063274/.
4. ФС.1.4.1.0010. Порошки ГФ РФ XV издания. Москва 2023. – Режим доступа:https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15/1/1-4/1-4-1-lekarstvennye-formy/poroshki/?sphrase_id=222090.
5. ОФС.1.4.1.0010.15 Порошки ГФ РФ XIV издания. Том 2, Москва 2018. – Режим доступа: https://docs.rucml.ru/feml/pharma/v14/vol2/93/#zoom=z.
6. Арльт А.В. Изучение биологической активности сухого экстракта листьев винограда Vitis vinifera l. Сорта «Изабелла». – Режим доступа https://science-education.ru/ru/article/view?id=30867.
7. Богачев В.Ю, Болдин Б.В, Туркин П.Ю Экстракт конского каштана. UPDATE-2022 // Consilium Medicum. 2022. №1. – Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/ekstrakt-konskogo-kashtana-update-2022.
8. Кадырова А.А. Гинкго двулопастный (Ginkgo biloba L.): перспективы использования в фармации // Прикаспийский вестник медицины и фармации. 2020. №1. – Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/ginkgo-dvulopastnyy-ginkgo-biloba-l-perspektivy-ispolzovaniya-v-farmatsii.
9. Смехова И.Е., Ладутько Ю.М., Калинина О.В. Экстемпоральное изготовление лекарственных препаратов: проблемы и решения // Вестник фармации. 2021. №1 (91). – Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/ekstemporalnoe-izgotovlenie-lekarstvennyh-preparatov-problemy-i-resheniya.
10. Шишкалов Д.И. Фармацевтическая экспертиза экстемпоральных порошков с ангиопротекторным действием для комплексной терапии постковидного синдрома // Материалы студенческой научно-практической конференции «Студенческая наука: взгляд молодых». - Майкоп: Изд-во ФГБОУ ВО «МГТУ», 2023.С. 276-279.
11. «Из Госреестра отозваны пять регистрационных удостоверений зарубежных лекарств» // Фармацевтический вестник – Режим доступа: https://pharmvestnik.ru/content/news/Iz-Gosreestra-otozvany-pyat-registracionnyh-udostoverenii-zarubejnyh-lekarstv.html.
12. «Фармацевтический рынок России» // Маркетинговое агентство DSM Group – 2023 год. – Режим доступа: https://dsm.ru/docs/analytics/june_2023_pharmacy_analysis.pdf.
13. «Фармацевтический рынок России» // Маркетинговое агентство DSM Group – 2022 год. – Режим доступа: https://dsm.ru/docs/analytics/Июнь%202022%20Итог.pdf.
14. Практикум по технологии лекарственных форм: учебное пособие / [И.И Краснюк, Г.В. Михайлова, О.Н. Григорьева и др.]; под редакцией И.И. Краснюка и Г.В. Михайловой. – 2-е изд., стер, – М. : Издательский центр «Академия», 2006. – 432 с.
15. Гинкго Билоба (Ginkgo biloba) // Vidal Регистр лекарственных средств России – Режим доступа: https://www.vidal.ru/drugs/ginkgo_biloba__40892.
16. Гинкго регистр Мемоплант (Memoplant®) // Регистр лекарственных средств России. – Режим доступа:https://www.rlsnet.ru/drugs/memoplant-3896.
17. Каштан регистр Эскузан® 20 (Aescusan® 20) // Регистр лекарственных средств России. – Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/drugs/eskuzan-20-3835.
18. Виноград регистр Антистакс® (Antistax®) // Регистр лекарственных средств России. – Режим доступа:https://www.rlsnet.ru/drugs/antistaks-24788.