КЛИНИЧЕСКОЕ  И  ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЕ  ОБОСНОВАНИЕ  ПРИМЕНЕНИЯ  УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ  КИСЛОТЫ  В  ДЕТСКОЙ  ФТИЗИАТРИИ

Каримова  Алиса  Алексеевна

студент  3  курса,  фармацевтический  факультет  УГМА,  г.  Екатеринбург

E-mail: 

Тренина  Оксана  Анатольевна

научный  руководитель,  канд.  биол.  наук,  доцент  кафедры  патологической  физиологии  УГМА,  г.  Екатеринбург

Туберкулез  —  одна  из  важнейших  социально-значимых  инфекций.  В  последние  годы  отмечается  неуклонный  рост  заболеваемости  туберкулезом  среди  всех  возрастных  групп  населения;  сохраняется  высокий  уровень  остропрогрессирующих  и  распространенных  форм  туберкулеза  легких,  увеличивается  число  случаев  полирезистентных  форм  микобактерий  туберкулеза  (47,5—54,2  %).  Заболеваемость  среди  детей  и  подростков  отражает  эпидемическую  ситуацию  в  целом  по  стране:  с  начала  90-х  годов  она  возросла  в  2  раза  и  остается  высокой  (15,4  на  100  тыс.  детского  населения)  [5].

Лечение  туберкулеза  в  сложившейся  ситуации  предполагает  использование  полихимиотерапии  (комбинации  из  4—6  препаратов,  в  т.  ч.  с  включением  резервных).  Это  создает  высокую  медикаментозную  нагрузку  на  больного,  и  более  всего  ее  испытывает  печень,  являющаяся  центральным  органом  химического  гомеостаза.

Лекарственно-индуцированные  поражения  печени  являются  одной  из  важных  причин  недостаточной  эффективности  лечения  туберкулеза.  Особенно  низкие  темпы  абацилиллирования  и  закрытия  полостей  наблюдаются  у  больных  с  плохой  переносимостью  противотуберкулезной  химиотерапии.  Причинами  тому  являются  изменение  режима  и  даже  отмена  самых  эффективных  антибиотиков,  снижение  антимикобактериальной  активности  препаратов  на  фоне  поражения  печени  или  почек  и  замедление  репаративных  процессов.  Особенно  тяжело  переносит  воздействие  противотуберкулезных  антибиотиков  детский  организм  [1],  так  как  детоксикационная  функция  печени  у  детей  развита  слабо,  а  режим  химиотерапии  часто  носит  индивидуальный  характер.  Кроме  того,  статистически  выявляется  тенденция  нарастания  частоты  лекарственного  поражения  печени  среди  детей  больных  туберкулезом  [4].  В  связи  с  вышесказанным  проблема  профилактики  и  лечения  медикаментозных  поражений  печени  остро  актуальна  в  современной  фтизиатрии. 

Последнее  время  все  большее  внимание  уделяется  препаратам  урсодезоксихолевой  кислоты  (Урсосан,  Урсофальк).  До  сих  пор  данные  гепатопротекторы  не  включены  в  список  обязательно  назначаемых  больным  туберкулезом  в  связи  с  высокой  себестоимостью,  хотя  клинические  исследования  подтверждают  их  высокую  эффективность  [2,  4].  В  связи  с  этим  необходимо  проведение  многоцентровых  клинических  исследований  эффективности  гепатопротекторов  и  их  сравнение  в  детской  фтизиатрической  практике  для  обоснования  их  применения  в  комплексной  терапии  туберкулеза.  Весьма  перспективной  является  также  фармакоэкономическая  оценка  препаратов  для  терапии  лекарственно-индуцированных  поражений  печени  в  детской  фтизиатрии.  До  настоящего  времени  оценка  экономической  эффективности  применения  гепатопротекторов  в  комплексной  терапии  туберкулеза  не  проводилась.

Обработаны  статистические  данные,  полученные  при  простом  проспективном  исследовании  в  2011—2012  гг.  лекарственно-индуцированных  побочных  реакций  у  детей  и  подростков,  проходивших  лечение  в  детском  фтизиатрическом  отделении  №  1  (заведующая  —  Серебрякова  Н.А.)  ГБУЗ  СО  «Противотуберкулезный  диспансер»  (г.  Екатеринбург,  пер.  Кустовой  16).  Критериями  включения  в  исследование  служили:  стационарное  лечение  по  поводу  впервые  выявленного  туберкулеза,  возраст  пациента  до  16  лет,  в  соответствии  с  которыми  в  исследование  вошли  202  пациента  в  возрасте  от  полугода  до  16  лет  (средний  возраст  составил  6,16±0,28).  Средняя  продолжительность  лечения  составила  110,05±7,36  дней. 

Базовые  методы  обследования  выражались  в  клиническом  анализе  крови,  стандартном  комплексе  биохимического  анализа  крови  (билирубин,  АЛТ,  АСТ,  общий  белок  и  др.),  проводились  на  базе  клинико-биохимической  лаборатории  городского  Противотуберкулезного  диспансера.  Проводились  комплексные  наблюдения  за  объективным  статусом  ребенка:  контролировали  размер  печени,  фиксировались  диспепсические  явления,  иктеричность  склер.  В  случае  необходимости  уточнения  диагноза,  проведения  дифференциальной  диагностики  поражения  гепатобилиарной  системы  проводилось  УЗИ  органов  брюшной  полости  в  качестве  дополнительного  метода  исследования. 

Для  диагностики  лекарственного  поражения  печени  нами  были  взяты  следующие  критерии: 

1.  Лабораторные  признаки  поражения  печени  —  увеличение  общего  билирубина  более  20,5  мкмоль/л,  увеличение  уровня  АЛТ,  АСТ  более  1,5  нкат/ч*л,  увеличение  тимоловой  пробы  более  4  единиц;

2.  Временная  связь  с  приемом  лекарства;

3.  Исключение  других  причин  поражений  печени.

Критериями  эффективности  лечения  гепатотоксических  реакций  были:  сроки  регрессии  основных  клинических  симптомов,  сроки  отмены  противотуберкулезных  препаратов,  сроки  исчезновения  и  степень  интоксикации,  которую  оценивали  по  лабораторным  показателям  анализа  крови,  длительность  госпитализации.  Статистическая  обработка  материала  включала  использование  стандартных  методов  вариационной  статистики  (расчет  средних  значений,  ошибки  средних  значений,  t-критерия  Стьюдента)  и  непараметрического  теста  Вилконсона  с  использованием  прикладных  программ  «STATISTICA  6.0».  Достоверными  считались  результаты  при  р≤0,05  (t≥2,0).

Выявлена  тенденция  достоверного  роста  показателей  токсического  влияния  лекарственных  препаратов  у  всех  детей  (в  1,9  раза).  Преимущественное  увеличение  лабораторных  показателей  в  первый  месяц,  вероятно,  связано  с  суммарным  неблагоприятным  влиянием  на  печень  массивной  противотуберкулезной  химиотерапии  в  интенсивную  фазу  лечения  и  туберкулезной  интоксикацией.  В  основном  эти  изменения  носят  адаптивный  характер,  они  являются  обратимыми;  в  62,8  %  случаев  биохимические  показатели  не  превышали  установленной  нормы. 

Токсические  реакции  со  стороны  гепатобилиарной  системы  на  противотуберкулезные  препараты  развились  у  55  детей,  включенных  в  исследование,  их  выделили  в  отдельную  группу,  длительность  курса  в  которой  в  среднем  196,  но  не  менее  60  дней.  Биохимические  исследования  у  данной  группы  проводились  четырехкратно:  в  начале  химиотерапии,  через  2  недели,  через  месяц  и  через  2  месяца  после  начала  исследования  (табл.  1)

Таблица  1.

Динамика  лабораторных  показателей  крови  у  детей  с  побочными  реакциями  на  противотуберкулезную  терапию

Вначале  происходило  резкое  повышение  АЛТ  (на  157,7  %  через  2  недели),  параллельно  с  ним  шло  менее  резкое  нарастание  АСТ.  Затем  наблюдалось  медленное  снижение  активности  данных  ферментов,  но  показатели  остались  повышенными  по  сравнению  с  первоначальным  уровнем  (на  57,2  %  АЛТ).

Большинство  лекарственных  гепатитов  было  следствием  приема  комбинации  основных  противотуберкулезных  препаратов  с  резервными,  тогда  как  лишь  29,09  %  токсических  осложнений  возникло  на  фоне  применения  комбинаций  препаратов  только  основного  ряда.  Среди  них  наибольшей  токсичностью  обладает  сочетание  Изониазида  с  Рифампицином,  но  негативный  эффект  снижается  посредством  ректального  введения  Рифампицина  или  интермиттирующего  режима  приема  препаратов  у  детей  группы  риска.

Из-за  выраженных  клинико-лабораторных  проявлений  лекарственного  гепатита  у  12,7  %  детей  была  изменена  схема  лечения.  Временная  отмена  и  дальнейшая  коррекция  противотуберкулезной  терапии  привела  к  замедленной  рентгенологической  динамике  туберкулезных  изменений.  Выявлены  достоверные  различия  по  срокам  пребывания  в  стационаре  в  группах  сравнения:  средняя  продолжительность  лечения  в  группе  без  побочных  реакций  составила  2,6  месяца  (максимально  12,8  месяцев),  с  наличием  нежелательных  явлений  —  6,5  месяцев  (максимально  14,2  месяца).

Использовались  такие  патогенетические  корригирующие  средства,  как  препараты  растительного  происхождения  (преимущественно  ЛИВ-52  (80,2  %  больных,  из  них  у  21,5  %  были  аллергические  реакции  на  препарат,  его  пришлось  отменить)  и  карсил  (30,7  %)),  препараты  фосфатидилхолина  (эссенциале,  эсливер  (24,8  %))  и  препараты  урсодезоксихолевой  кислоты  -  Урсосан  (6,4  %). 

В  проведенном  исследовании  удалось  показать  благоприятное  клиническое  действие  Урсосана:  явления  лекарственно-индуцированного  гепатита  купировались  достоверно  значительно  быстрее  на  фоне  приема  Урсосана,  чем  при  проведении  базис-терапии  (табл.  2). 

Таблица  2.

Динамика  АЛТ  у  детей  с  лекарственным  гепатитом  в  зависимости  от  вида  терапии  (p≤0,05)

Сроки  ликвидации  цитолиза  по  показателям  активности  АЛТ  в  группе  детей,  получавших  Урсосан,  были  вдвое  меньше,  что  позволило  быстрее  возобновить  адекватную  противотуберкулезную  терапию.  Время  отмены  противотуберкулезных  средств  не  превышали  семи  дней  (для  сравнения  —  28  дней  в  среднем  у  пациентов,  получавших  базис-терапию  лекарственного  гепатита).  Таким  образом,  была  доказана  высокая  клиническая  эффективность  препаратов  урсодезоксихолевой  кислоты  в  лечении  лекарственно-индуцированных  гепатитов  у  детей,  больных  туберкулезом.

Для  включения  препаратов  урсодезоксихолевой  кислоты  в  спектр  основных  гепатопротекторов  в  комплексной  терапии  туберкулеза  у  детей  необходимо  было  также  обосновать  экономическую  эффективность  их  применения  в  детской  фтизиатрической  практике.

Учитывая  особенности  терапии  различных  клинических  форм  туберкулеза  в  детском  возрасте  и  тяжесть  их  течения,  все  пациенты  были  условно  разделены  на  3  группы:  легкое  течение,  средней  тяжести  и  тяжелое.  Проведен  сравнительный  анализ  «стоимость-эффективность»  (cost-effectiveness  analysis)  [3]  двух  гепатопротекторов  —  Эссенциале  (группа  II)  и  Урсосан  (группа  III)  в  группе  детей  с  тяжелым  клиническим  течением  туберкулеза  и  развившимся  лекарственным  гепатитом  по  сравнению  с  контрольной  группой  (группа  I),  сопоставимой  по  клинико-рентгенологическим  параметрам,  получавшей  стандартную  базис-терапию  с  использованием  гепатопротекторов  растительного  происхождения  (Лив.  52,  Карсил).

  На  основании  полученных  клинических  результатов  проводили  фармакоэкономический  анализ  затрат  в  исследуемых  группах.  Показатель  соотношения  затраты/эффективность  вычислялся  по  формуле: 

CER=  (DC+IC)/Ef,

где:  CER  —  исследуемый  показатель  для  одного  больного; 

DC  —  прямые  затраты; 

IC  —  непрямые  затраты; 

Ef  —  эффективность  применения  медицинской  технологии.

Анализ  минимизации  затрат  рассчитывался  по  формулам: 

CMR2=  DC1-DC2  (для  группы  с  применением  Эссенциале);

CMR3=DC1-DC3  (для  группы  детей,  получавших  Урсосан),

где:  CMR  —  показатель  разницы  затрат, 

DC1  —  прямые  затраты  при  применении  стандартной  химиотерапии  и  дополнительной  консервативной  и  хирургической  терапии  на  1  пациента  при  6-месячном  курсе  лечения  в  I  группе, 

DC2  —  прямые  затраты  во  II  группе, 

DC3  —  в  III  группе.

Как  показали  результаты  статистического  анализа  частоты  развития  лекарственных  гепатитов,  наибольшее  число  случаев  поражения  печени  приходится  на  группу  детей  с  тяжелым  течением  основного  заболевания  (50  %).  Стоимость  лечения  таких  пациентов  достоверно  выше  не  только  из-за  более  высокой  стоимости  антибиотикотерапии  и  длительности  пребывания  больных  в  стационаре,  но  и  из-за  необходимости  назначения  дополнительных  препаратов  для  коррекции  развившегося  гепатита.  Препараты  урсодезоксихолевой  кислоты  назначаются  редко,  поскольку  данный  препарат  не  входит  в  список  обязательных  препаратов  комплексной  терапии  туберкулеза  у  детей  и  приобретается  родителями  пациентов  по  рекомендации  лечащего  врача. 

Себестоимость  одной  капсулы  Урсосана  выше,  чем  одной  капсулы  Эссенциале  (20  руб.  и  12,5  руб.  соответственно),  но  Урсосан  принимается  однократно  на  ночь  в  течение  месяца,  тогда  как  Эссенциале  назначают  дважды  в  день  и  более  длительное  время  (в  среднем  90  дней).  Таким  образом,  стоимость  курса  Эссенциале  для  одного  ребенка  с  токсическим  гепатитом  составит  2250  руб.,  а  стоимость  курса  Урсосана  —  600  руб.

Еще  одним  важным  аспектом  экономических  расходов  является  длительность  пребывания  ребенка  в  стационаре.  На  стоимость  койко-дня  так  же  влияет  тяжесть  течения  туберкулеза  —  с  легкой  и  средней  степенью  тяжести  основного  заболевания  стоимость  койко-дня  составляет  545  руб.,  при  тяжелой  степени  поражения  —  844  руб.  (дополнительные  затраты  на  детоксикационные  мероприятия,  профилактику  отека  легких,  бронхозаливки  антибиотиков,  физиопроцедуры,  инъекции  и  т.  д.). 

Суммируя  стоимость  препаратов  (противотуберкулезных  антибиотиков  и  плановых  гепатопротекторов)  и  цену  койко-дня  и  умножая  на  среднее  количество  дней  в  стационаре,  получили  среднюю  стоимость  курса  терапии  в  каждой  исследуемой  группе.  В  группе  с  тяжелым  течением  туберкулеза  и  лекарственного  гепатита  дополнительно  указана  стоимость  курса  Эссенциале  (II  группа)  или  Урсосана  (III  группа).  Данные  приведены  в  таблице  3. 

Таблица  3. 

Стоимость  курсового  лечения  в  исследуемых  группах

Благодаря  сократившемуся  сроку  пребывания  в  стационаре  и  более  низкой  стоимости  курса  коррекции  лекарственного  гепатита  наблюдается  снижение  затрат  на  75900  руб.  при  лечении  одного  ребенка  в  III  группе  (тяжелая  степень  течения  туберкулеза  и  лекарственный  гепатит,  с  применением  препаратов  урсодезоксихолевой  кислоты),  по  сравнению  с  затратами  на  лечение  пациентов  II  группы  (тяжелая  степень  течения  туберкулеза  и  лекарственный  гепатит  с  применением  препаратов  эссециальных  фосфолипидов). 

Было  установлено,  что  дополнительное  применение  Урсосана  привело  к  значительному  увеличению  эффективности  стандартной  химиотерапии.  Оценивая  клиническую  эффективность  применения  лекарственных  средств  за  6  мес.  от  начала  лечения,  получили  следующие  результаты:  количество  больных,  достигших  полного  восстановления  (излечения)  за  6  месяцев  в  группе  II  (Эссенциале)  составило  25,0  %,  тогда  как  в  группе  III  (Урсосан)  —  75,0  %,  а  в  контрольной  группе  (I)  —  только  18,2  %  .  Расчетные  показатели  затрат  (в  рублях)  при  6-месячном  курсе  стационарного  лечения  больных  с  лекарственным  гепатитом  приведены  в  таблице  4.

Таблица  4.

Фармакоэкономические  показатели  эффективности  терапии

При  сравнении  показателя  CER  на  одного  излеченного  больного  установлено,  что  лечение  во  II  группе  (эссенциале)  обходилось  дешевле  на  26,35  %,  чем  в  I  группе  (контрольной).  В  III  группе  эти  затраты  были  ещё  меньше  —  на  75,67  %  по  сравнению  с  контрольной  группой.  Стандартная  терапия  не  всегда  позволяла  добиться  излечения  больного,  в  данных  случаях  назначался  курс  противотуберкулезного  антибиотика  резервного  ряда  (стоимость  курсового  лечения  1020  руб.),  иногда  приходилось  прибегнуть  к  хирургическому  вмешательству. 

С  учетом  этих  показателей  проведен  анализ  минимизации  затрат,  который  показал  увеличение  средних  затрат  на  одного  больного  в  контрольной  группе  по  сравнению  с  группами,  получавшими  терапию  токсического  гепатита.  Общие  затраты  в  группах  II  и  III  были  соответственно  меньше  на  10,45  %  и  11,78  %  по  сравнению  с  контрольной  группой.  Фармакоэкономическая  эффективность  применения  Урсосана  в  сравнении  с  Эссенциале  в  2,54  раза  выше.  Минимизация  финансовых  затрат  при  сопоставлении  II  и  III  групп  незначительна  и  составляет  1,33  %  при  использовании  Урсосана.

Таким  образом,  в  проспективном  исследовании  оценена  клиническая  эффективность  и  целесообразность  применения  препаратов  урсодизоксихолевой  кислоты,  так  как  они  в  2  раза  быстрее  купируют  симптомы  лекарственного  гепатита  по  сравнению  с  базис-терапией.  Доказано  экономическое  преимущество  применения  этих  препаратов.  В  сравнении  с  препаратами  эссенциальных  фосфолипидов  эффективные  затраты  при  использовании  Урсосана  минимизированы  на  66,97  %  на  одного  пациента,  его  клиническая  эффективность  в  3  раза  выше.  Перспективным  является  включение  их  в  спектр  основных  гепатопротекторов  в  комплексной  терапии  туберкулеза  у  детей. 

Список  литературы:

1. Борзакова  С.Н.,  Аксенова  В.А.,  Рейзис  А.Р.  Обзор  литературы:  Лекарственные  поражения  печени  у  детей,  больных  туберкулезом  //  Туберкулез  и  болезни  органов  дыхания.  —  2010.  —  №  8.  —  С.  3—12.
2. Буеверов  А.О.  Возможности  клинического  применения  урсодезоксихолевой  кислоты  //  Consilium  medicum.  —  2005.  —  Т.  7.  —  №  6.  —  С.  28—34.
3. Паролина  Л.Е.,  Морозова  Т.И.  Фармакоэкономика  во  фтизиатрии:  возможности  и  перспективы  //  Туберкулез  и  болезни  легких.  —  2012.  —  №  2.  —  С.  8—13.
4. Рейзис  А.Р.,  Борзакова  С.Н.,  Аксенова  В.А.  Современные  проблемы  лекарственных  поражений  печени  при  туберкулезе  //  Клинические  перспективы  гастроэнтерологии,  гепатологии.  —  2009.  —  №  4.  —  С.  3—8. 
5. Шилова  М.В.  Распространенность  туберкулеза  в  России  //  Эпидемиология,  гигиена  и  санитария.  —  2010.  —  Т.  1.  [Электронный  ресурс].  —  Режим  доступа.  —  URL:  http//  www.rosmedportal.com/index.php  (дата  обращения  12.08.2012).