ДИАГНОСТИКА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Рак предстательной железы — одно из наиболее распространённых злокачественных новообразований у мужчин, чаще всего развивающееся в периферической зоне простаты. С каждым годом число заболевших мужчин растет во всем мире. Это заболевание занимает второе место по встречаемости среди злокачественных новообразований (после рака кожи), являясь второй по частоте причиной летального исхода от онкологических заболеваний [4, с. 62]. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России на долю рака предстательной железы в 2004 г. приходилось 6,9 %, в 2009-м – уже 10,7% [4, с. 62]. Течение рака предстательной железы происходит без видимых признаков и жалоб, часто болезнь начинает беспокоить лишь тогда, когда зашла слишком далеко. Ранняя диагностика позволяет выявлять рак предстательной железы и начинать максимально быстрое лечение, так как агрессивность рака предстательной железы зависит от стадии заболевания, степени дифференцировки ткани опухоли и от сроков его выявления. Рак предстательной железы – медико-социальная проблема мужского населения. На начальных стадиях это заболевание может протекать бессимптомно, либо с симптоматикой, которая обусловлена сопутствующими, более распространенными патологиями, такими как хронический простатит и доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Ранняя диагностика рака предстательной железы позволяет провести своевременное радикальное лечение, зачастую способствующее полному выздоровлению пациентов [7, с. 132].

Достоверный способ определения рака предстательной железы – это биопсия простаты. Она помогает определить наличие раковых клеток в ткани простаты и даже стадию развития заболевания. Однако эта процедура очень болезненная, после нее могут возникнуть осложнения, например, гематурия, повышенная температура, затрудненное мочеиспускание. Поэтому в настоящее время в качестве ранней диагностики рака предстательной железы используют специальные биохимические маркеры, которые позволяют точно и быстро провести процедуру и поставить диагноз.

С 1938 г. для диагностики рака предстательной железы в клинике начали использовать простатическую кислую фосфатазу [7, с. 133]. Кислая фосфатаза – это группа изоферментов, которая катализирует гидролиз органических эфиров фосфорной кислоты. Этот фермент содержится практически во всех тканях. Его много в предстательной железе, клетках крови (эритроциты, тромбоциты, лейкоциты), селезенке, печени, почках, костном мозге. Кислая фосфатаза активна в остеокластах и макрофагах. Активность кислой фосфатазы никак не проявляется до половозрелого возраста. Кислая фосфатаза позволяет определить клиническую стадию рака предстательной железы. Также этот вид маркера позволяет провести прогноз заболевания: рецидив или ремиссия, а также эффективность проведенной терапии.

Кислая фосфатаза была главным маркером рака предстательной железы более 50 лет. Однако сейчас она не используется для исследования и определения стадии развитии заболевания.

С 1986 г. в практику вошло определение уровня количества простат-специфического антигена (ПСА) в крови. ПСА – это гликопротеин, относящийся к классу сериновых протеаз, вырабатывается в предстательной железе. При развитии рака предстательной железы уровень ПСА в сыворотке начинает повышаться за счет структурных нарушений в протоках простаты [5, с. 427]. Общая (для всех возрастов) норма ПСА – 0-4,0 нг/мл. Высокий уровень ПСА (более 10 нг/мл) может указывать на развитие злокачественного новообразования в простате. Однако доброкачественная гиперплазия предстательной железы или хронический простатит тоже вызывают повышение уровня ПСА в крови, в то время как злокачественная гиперплазия не всегда вызывает высокий уровень ПСА. Поэтому ПСА является органоспецифичным, а не ракоспецифичным маркером, он обладает низкой чувствительностью в пределах серой шкалы (от 2,5 до 10 нг/мл). Уровень ПСА в крови однозначно не выявляет заболевание. Более того, у некоторых мужчин при наличии злокачественного процесса в предстательной железе уровень ПСА остается в пределах нормальных цифр и, поэтому, рак остается невыявленным. Таким образом, нужен был новый маркер в диагностике рака предстательной железы, и таким маркером стал уровень белка PCA3, определяемый в моче. РСАЗ – это высоко специфический маркер, который даст возможность на молекулярно-генетическом уровне определить вероятность рака предстательной железы. Его результаты позволяют сделать заключение целесообразности проведения биопсии. Исследования показали, что этот маркер обладает гораздо большей специфичностью, чем тест на ПСА.

Продукт гена PCA3 был открыт в конце 1990-х гг. в ходе совместной работы двух исследовательских групп из университета Рэдбауд и госпиталя Джона Хопкинса (США). Ген PCA3 расположен на 9 хромосоме в районе 9q21-22 и имеет размер 25 тыс. пар нуклеотидов. Ген состоит из 4 экзонов, которые содержат 7 сайтов полиаденилирования. В настоящее время описано несколько альтернативных изоформ зрелой матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК), транскрибируемой на матрице гена PCA3, и почти во всех изоформах отсутствует экзон 2. Наиболее часто в клетках экспрессируются изоформы, содержащие экзоны 1, 3 и 4a или 4b. Анализ полипептидов, кодируемых открытыми рамками считывания мРНК PCA3, не выявил гомологий с описанными ранними белками. Все эти данные указывают на то, что PCA3 относится к некодирующим РНК [11].

PCA3, некодирующий участок мРНК, гиперэкспрессирован в клетках рака простаты в сравнении со всеми остальными клетками. Уровень PCA3 в моче на сегодняшний день широко используется в диагностике рака предстательной железы. Такие свойства PCA3, как специфичность экспрессии и доступность биоматериала для неинвазивного анализа, делают PCA3 перспективным генетическим маркером рака простаты [6, с. 57]. Тем не менее доказано, что совместные результаты уровня ПСА и PCA3 более показательны и информативны в диагностике рака предстательной железы.

В настоящее время все больше ученые занимаются исследованием новых маркеров рака предстательной железы, и, в частности, тестом на определение проэнзима ПСА (проПСА) – [2] проПСА. Эту форму впервые обнаружили в экстрактах из опухолей, и она дает более интенсивное окрашивание иммунохимическими красителями в тканях опухоли предстательной железы по сравнению с доброкачественной тканью. Кроме того, из пяти обнаруженных форм проПСА [2] проПСА является самой стабильной формой in vitro [9, с. 5]. Величина этого показателя свидетельствует о возможной прогрессии рака предстательной железы.

Так как ПСА определяется в сыворотке крови в свободной и связанной форме, для улучшения диагностики рака предстательной железы ввели определение индекса здоровья предстательной железы -  Phi (Prostate health index). Он состоит из 5 показателей:

• результат общего ПСА (оПСА)
• результат свободного ПСА (свПСА)
• индекс свПСА/оПСА*100%
• -2 проПСА
• индекс Phi (индекс здоровья простаты) (-2прoПСА / свПСА) *√оПСА)

Расчет индекса Phi производится при уровне общего ПСА от 1,6 до 8 нг/мл (калибровка ВОЗ) [7, с. 135].

Согласно данным исследователей низкое значение Phi указывает на невысокий риск рака предстательной железы, и наоборот, высокий уровень показывает на необходимость проведения биопсии простаты и выявления заболевания.

Перспективным направлением в диагностике рака предстательной железы считается совместное определение экспрессии генов PCA3 и TMPRSS2-Erg. [7, с. 138]. Ген TMPRSS2-Erg впервые был описан в 2005 году. Было установлено, что он определяется в моче пациентов, у которых диагностирован рак предстательной железы. Этот ген высокоспецифичен и предсказывает наличие рака предстательной железы, а также прогнозирует течение заболевания. Однако ввиду гетерогенности рака простаты экспрессия TMPRSS2-Erg среди очагов опухолей неоднородна [7, с. 135]. Поэтому в мочу может и не попасть достаточное количество этого гена, необходимое для диагностики и получения положительных результатов. Поэтому этот ген должен рассчитываться только в сочетании с другими биохимическими маркерами опухоли. Также стоит отметить, что данный биомаркер не используется в клинической практике в качестве основного маркера и назначения всем пациентам, однако у отдельных лиц выявление гена TMPRSS2-Erg эффективно в исключении рака предстательной железы.

Таким образом, рак предстательной железы - это грозное заболевание современного мира, от которого умирает большое количество мужчин. Поэтому для выявления этого вида рака и ранней постановки диагноза необходимо использование не только биопсии, но и  современных диагностических маркеров. В настоящее время наиболее эффективно применение маркеров ПСА крови и PCA3 в моче пациентов, расчет индекса Phi. В настоящее время ученые занимаются исследованием новых маркеров рака предстательной железы, которые будут применяться в клинической практике для ранней постановки диагноза, а также для исключения летальности пациентов.

Список литературы:

1. Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Шестиперов П.А. Молекулярная патология рака предстательной железы: диагностическая и прогностическая значимость основных маркеров // Онкоурология. – 2006. - №2. - С. 45-51.
2. Батаева А.Г., Махина О.В., Нечипоренко Н.А. Диагностическая значимость простат-специфического антигена как маркера рака простаты // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. – 2013. - №1. – С. 37-38.
3. Водолажский Г.И., Тимошкина Н.Н. Молекулярно-генетические маркеры рака предстательной железы // Вестник южного научного центра РАН. – 2009 Т.5, №1 – С. 36-52
4. Дарий Е.В. Причины летальности пациентов разного возраста с раком предстательной железы // Урология. – 2016. - №1. – С. 62-68.
5. Маслякова Г.Н., Воронина Е.С., Фомкин Р.Н. Морфологические методы исследования в диагностике рака предстательной железы // Фундаментальные исследования. – 2012. - №12. – С. 426-430.
6. Павлов К.А и др. PCA3 – перспективный биомаркер рака предстательной железы // Вестник РГМУ. – 2012. - №3. – С. 54-58.
7. Пешков М.Н., Генерозов Э.В., Кострюкова Е.С. Эволюция маркеров рака предстательной железы // Клиническая лабораторная диагностика. – 2016. - №3 (61). - С. 132-140.
8. Пушкарь Д.Ю., Говоров А.В. Маркеры рака предстательной железы // Экспериментальная и клиническая урология. – 2011. - №2-3. – С. 19-21.
9. Ружанская А.В., Евгина С.А., Скибо И.И. Практическое использование маркера-2проПСА и индекса здоровья простаты Phi в диагностике рака предстательной железы // Клиническая лабораторная диагностика. – 2014. - №1 (59). - С. 4-8.
10. Сидоренков А.В., Пушкарь Д.Ю. PCA3 – истинный онкомаркер рака предстательной железы (обзор литературы) // Онкоурология. – 2014. - №2. - С. 70-77.
11. de Kok J.B., Verhaegh G.W., Roelofs R.W., Hessels D., Kiemeney L.A., Aalders T.W. et al. DD3 (PCA3), a very sensitive and specific marker to detect prostate tumors. Cancer Res. 2002; 62: 2695-8.