РОЛЬ ГОРМОНАЛЬНОГО ФОНА В РАЗВИТИИ ЛЕЙОМИОМЫ МАТКИ

Лейомиома (миома, фиброма, фибромиома) – это доброкачественная опухоль, развивающаяся в мышечном слое органа, чаще всего встречаемая в желудке, пищеводе, матке. Она определяется как узел округлой формы, который можно обнаружить в мышечном слое стромы органа и состоит из клеток, хаотично расположенных по отношению друг к другу. Лейомиома матки является большой проблемой гинекологии, так как может способствовать развитию рака и часто приводит к бесплодию, поэтому изучение биохимических механизмов данной опухоли занимает значительное место в современной науке [2, c. 76].

Для того, чтобы говорить о биохимии развития этой опухоли, разберемся же в причинах ее появления, обозначим факторы, которые способствуют данному процессу. Известно, что клетка-предшественница миомы матки появляется уже в зрелом органе во время его функционирования, то есть во время овуляторных менструальных циклов, когда в организме женщины наблюдается пик выработки эстрогенов. Данный факт подтверждает, что миома матки является гормонозависимой опухолью, так же это подтверждается тем, что размеры опухоли уменьшаются при наступлении менопаузы (то есть, когда выработка половых гормонов уменьшается). [3, c. 23] Итак, рассмотрим подробнее механизм формирования зачатка миоматозного узла.

В начале каждого овариального цикла под действием различных половых гормонов на мембране мышечных клеток накапливаются рецепторы к эстрогенам и факторам роста – EGF, bTGF, bFGF (Fibroblast growth factors). После овуляции наступает секреторная фаза желтого тела, вырабатывается прогестерон, стимулирующий умеренную гиперплазию миометрия посредством связывания со специфическими рецепторами типа А и В: А – блокирующие, В – эффекторные, их равномерное распределение способствует равномерному увеличению гладкомышечных клеток. В случае ненаступления беременности желтое тело редуцируется и концентрация прогестерона в крови падает – активируются процессы элиминации и апоптоза - поэтому в норме орган не увеличивается в размере от цикла к циклу. Но при нарушении процесса элиминации участок миометрия формирует зачаток миоматозных узлов с потенциалом роста и размножения, для которого характерны собственные аутокринно – паракринные механизмы образования эстрогенов из андрогенов и пролиферации соединительной ткани. [1, c. 117]. При проведении генетических анализов тканей, взятых из миоматозных узлов, было выявлено, что причиной пролиферативной активности опухоли являются протеины групп генов HMGIC и HMGIY (high mobility group proteins), располагающиеся в 6-ой и 12-ой хромосомах. Продуктами экспрессии генов HMGIC и HMGIY являются протеины группы высокоподвижных белков, а именно негистоновые хроматин-ассоциированные белки, которые отвечают за регуляцию структуры хроматина и участвуют в транскрипции ДНК. Характер экспрессии этих генов будет определять течение патологии, так как злокачественный процесс характеризуется аберрантной экспрессией HMGIC и HMGIY, а при доброкачественном течении происходит лишь дисрегуляция белков указанных генов (без изменения в их структуре). В подтверждение этим данным можно наблюдать усиленный нетипичный рост опухолевых клеток при культивировании миомы in vitro в условиях экспрессии генов HMG. [4, c. 50]

Влияние гормонального фона на рост опухолевого пролиферата играет важнейшую роль до тех пор, пока окончательно не будут установлены механизмы собственной аутокринно-паракринной регуляции опухоли (то есть механизмы, которые обусловлены мутациями в указанных генах 6-ой и 12-ой пар) и перехода процесса в злокачественный. В связи с этим оправдывается необходимость изучения влияния гормонального фона на лейомиому матки и интерес к так называемой гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе (ГГЯС), понимание механизмов гормонального взаимодействия этих органов значительно расширило представления о патогенезе и этиологии многих гинекологических заболеваний.

Главными регуляторами ГГЯС являются гонадотропные релизинг-гормоны (ГнРГ). Ресинтез аналогов ГнРГ в условиях лаборатории в 80-х годах прошлого столетия имел статус революционного прорыва, который позволит корректировать работу ГГЯС, воздействовать на влияние половых гормонов на различные патологические мишени, что может значительно облегчить терапию таких заболеваний как фибромиома матки и эндометриоз. В этих целях были созданы агонисты гонадотропных релизинг-гормонов (ГнРГа), в ходе лабораторных экспериментов было подтверждено, что данные вещества способны связываться со специфическими рецепторами мембран клеток гипоталамуса, что приводит к потере чувствительности гонадотропных клеток и прекращению синтеза ЛГ и ФСГ. В результате фиксируется снижение концентрации эстрогена до уровня, свойственного менопаузе. Так же известен механизм влияния ГнРГа непосредственно на клетки лейомиомы. Синтез матричной РНК рецептора к ГнРГа происходит как в клетках опухоли, так и в здоровом миометрии, но при проведении лабораторных экспериментов было выявлено, что ГнРГа будет воздействовать только на узелковые агрегаты опухоли, а на здоровые ткани матки, имеющие конфигурацию «like hills and valleys» (то есть нормальные, лежащие продольно), нет. [4, c. 54] Это обусловлено тем, что ГнРГа-пептиды вовлекаются в процесс аутокринно-паракринной регуляции и определяют пролиферативную активность фибромы матки. Являясь биологически активными веществами, они влияют на экспрессию генов, продукты которых устанавливают ход фазы G1 клеточного цикла, подавляя циклин D1, p34cdk4, циклин E и p33cdk2 (в отношении двух последних ГнРГа оказывают дозозависимый двухфазный эффект). Помимо этого отмечается влияние ГнРГа на межклеточный матрикс, который участвует в росте фибромиомы и организации патологического узла. Ремодулирование миометрия, наблюдаемое при данной патологии, регулируется матриксными металлопротеазами (ММП) и тканевыми ингибиторами матриксных металлопротеаз. В процессе роста сама опухоль продуцирует как металлопротеазы, так и их ингибиторы, но последние в значительно большей степени, при введении же ГнРГ-агонистов содержание обоих веществ становится обратнопропорциональным, уменьшается экспрессия тканевых ингибиторов МПМ-1, запускается дезорганизация опухоли и возможна ее благоприятная деградация.

Таким образом, ГнРГа значительно снижают количество клеток, которые входят в клеточный цикл, что останавливает рост опухолевого пула. Описанные мной выше механизмы являются наиболее используемыми в гинекологии при лечении лейомиомы матки, одним из его дополнительных преимуществ является контроль работы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы при выработке половых гормонов, которые «питают» данный вид опухоли, то есть использование ГнРГа в терапии направлено на саму причину патологии, что обосновывает ее эффективность и целесообразность. ГнРГа показаны даже при обширном течении патологии, когда фиброма надлежит хирургическому удалению, так как они препятствуют образованию спаек в ранний постоперационный период за счет снижения активности NK-клеток, деградации фибрина и ингибировании активатора плазминогена, что приводит к уменьшению динамики воспалительного процесса, вызванного самим хирургическим вмешательством. Статистически доказано, что применение препаратов группы агонистов значительно уменьшает вероятность рецидивирования опухолей матки и возможность роста скрытых очагов эндометриоза. [1, c. 121]

В современной медицине успешно используется около 2000 аналогов препаратов основным действующим веществом которого являются ГнРГ агонисты. В нашей стране зарегистрированы такие названия как декапептил (трипторелин), нафарелин, золадекс (гозерелина ацетат) и диферелин, который известен особым успехом в консервативном лечении лейомиомы матки. По результатам клинических обследований среди женщин, которым был назначен последний препарат, наблюдалось уменьшение миоматозных узлов на 30-80% (разброс обусловлен различной индивидуальной восприимчивостью к компонентам препарата). Так же диферелин успешно применяется в лечении сочетанных патологий в гинекологии, таких как миома матки, эндометриоз и гиперплазия эндометрия.

Итак, изучение механизмов влияния гормонального фона на развитие и метаболизм лейомиомы матки занимает особое место в биохимии опухолей, так как эти процессы характеризуются особенным течением и нуждаются в избирательном подходе. Понимание данного факта дало возможность современной медицине успешно справляться с различными формами этой патологии, разрабатывать индивидуальные стратегии лечения, учитывая особенности каждого пациента.

Список литературы:

1. Дьяченко О.В., Тарлачков С.В., Маринич Д.В., Шевчук Т.В., Бурьянов Я.И. Экспрессия экзогенных ДНК-метилтрансфераз: использование в молекулярной и клеточной биологии // Биохимия. 2014. Т. 79. № 2. С. 115-127.
2. Фролова И.И. Лейомиома матки: морфология и вопросы этиопатогенеза. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014. - Т. 3. - № 4. - С. 76-79.
3. Шиляев А.Ю., Голубенко А.И. Современные подходы к диагностике и лечению лейомиомы матки // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2008. - № 3. - С. 22-25.
4. Hisaoka M, Sheng WQ, Tanaka A, Hashimoto H. HMGIC alterations in smooth muscle tumors of soft tissues and other sites. Cancer Genet Cytogenet 2002;138(1):50–5.