ОПУХОЛЕВЫЙ АНГИОГЕНЕЗ И ЕГО ИНГИБИТОРЫ КАК НОВАЯ ГРУППА ПРОТИВОРАКОВЫХ ПРЕПАРАТОВ

На сегодняшний день одним из тяжелых заболеваний являются злокачественные новообразования. По статистике за январь-июнь 2015 и 2016 годов в России смертность вследствие образования опухоли стоит на третьем месте, уступая лишь смертности от болезней сердечно-сосудистой системы и гибели людей в дорожно-транспортных происшествиях.

«В процессе эволюции раковая клетка приобрела способность к пролиферации, устойчивость к действию регуляторов пролиферации, способность избегать программируемой смерти, и, наконец, бессмертие. Осталась еще одна задача - обеспечить себе достаточное количество питательных веществ для непрерывного роста и  возможность удалять токсичные продукты метаболизма» [1, с. 351.] Для этого опухоль обеспечивает себя сетью кровеносных сосудов. Поэтому образование сосудов в опухоли, как в отдельном организме, можно рассматривать как ключевой процесс в ее развитии, инвазии и формировании метастазов.

Так, изучение ангиогенеза началось с открытия немецкого биохимика О. Варбурга в 1924 году. Он выяснил, что опухолевые клетки во много раз активнее, чем нормальные, потребляют глюкозу, причем путем анаэробного гликолиза. Это дает опухоли существовать автономно. Изучая вытяжку из гипофиза, доктор биохимии и молекулярной биологии Уго Агирре Армелин в 1973 году обнаружил фактор роста фибробластов 1 (FGF-1).Французский медик Наполеон Феррара в 1989 году выявил васкулоэндотелиальный фактор (VEGF). Открытие в 1992 гипоксия-индуцибельного фактора (HIF) принадлежит врачу-педиатру Греггу Семензу. Также учеными была установлена прямая взаимосвязь между уровнем васкуляризации и степенью злокачественности таких опухолей, как меланома, карцинома молочной железы, рак легкого, простаты, шейки матки и др. Следовательно, изучая степень васкуляризации, можно предвидеть дальнейшее течение онкозаболевания.

Основным и наиболее изученным ангиогенным фактором считается сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF-А). Этот фактор представляет собой гомодимерную высокогликозилированную молекулу белка, активирующуюся под действием таких проангиогенных факторов, как HIF, EGF, PDGF интерлейкин 1b. VEGF помимо ангиогенеза принимает участие в митогенезе и вызывает гемопоэз.

«Ген VEGF-А состоит из восьми экзонов. Каждый из них кодирует аминокислотную последовательность, отвечающую за какое-либо свойство протеина. В частности, экзоны 3 и 4 обеспечивают лиганд-рецепторное взаимодействие, а 6а, 6b, и 7 позволяют связаться с гепарином и фиксироваться во внеклеточном матриксе. В зависимости от сайта сплайсинга 8, последнего экзона, различают две изоформы VEGF-А, диаметрально отличающиеся друг от друга по влиянию на ангиогенез. Описанные выше проангиогенные свойства характерны только для типа а (с проксимальным сайтом сплайсинга), в то время как b-изоформы (дистальный сайт) проявляют антиангиогенный эффект» [2, с. 6].

Не менее значимым является изучение рецепторов к VEGF-А. На сегодняшний день известно три типа рецептора  к васкулоэндотелиальному фактору VEGF: R1, R2, R3. Эти рецепторы представляют собой тирозинкиназы, которые имеют  внеклеточную рецепторную часть, состоящую из семи иммуноглобулин-подобных доменов, трансмембранный и внутриклеточный – каталитический домены.

Экспрессия гена для каждого из рецепторов тканеспецифична. Рецептор первого типа VEGF-R1 представлен на моноцитах, макрофагах, гемопоэтический стволовых клетках и на эндотелиальных клетках сосудов. Рецептор второго типа VEGF-R2 присутствует на эндотелиальных клетках кровеносных и лимфатических сосудов, а также на мегакариоцитах. Рецептор третьего типа VEGF-R3локализуется на клетках эндотелия лимфатических сосудов.

После связывания лигнада с соответствующим рецептором проиходит его димеризация с дальнейшим межмолекулярным трансфосфорилированием, что стимулирует внутриклеточные биохимические каскады. В частности включается Raf-путь, который приводит к синтезу белков, ответственных за пролиферацию эндотелиоцитов, а также PI3K-путь, приводящий к повышению выживаемости клеток капилляров, ингибированию апоптоза, к повышению проницаемости сосудов.

Полноразмерная форма (mVEGF-R1) синтезируется с мРНК, состоящей из тридцати экзонов. Растворимая форма (sVEGF-R1) кодируется только первыми тринадцатью экзонами мРНК. Соотношение форм регулируется, в основном, степенью оксигенации ткани: в условиях гипоксии увеличивается доля мембраносвязанной формы, а при оксигенации наблюдается повышение растворимой.

Таким образом, сомнений не вызывает тот факт, что растворимая форма R1 не допускает чрезмерного образования сосудистой сети. Это происходит за счет снижения доступности VEGF для mVEGF-R1, либо путем прямой «дезактивации» mVEGF-R1. Из этого можно заключить, что растворимая форма -R1 обладает антиангиогенным эффектом. Напомним, что полноразмерная форма -R1 способствует формированию сосудистой сети, то есть функционально они являются антагонистами.

«В онкологии избыточный ангиогенез ассоциирован с ускоренным ростом опухолей и неблагоприятным прогнозом. Отсюда логично вытекает предположение о терапевтическом потенциале sVEGF-R1. Действительно, в экспериментах на мышах линии BALB/c было продемонстрировано значительное уменьшение объема асцитической жидкости и увеличение продолжительности жизни животных при экзогенном  введении растворимой формы -R1» [2, с. 10].

По мере изучения стало ясно, что полноразмерная мембранная форма играет ключевую роль в метастизировании опухолей. Так, у трансгенных мышей с делецией по тирозинкиназному домену метастазирование перевиваемой карциномы Льюиса существенно замедлялось.

Исследование в условиях in vitro на клеточных линиях карциномы поджелудочной железы и толстой кишки показало, что при стимуляции рецепторов первого типа ускорялись независимый от субстрата рост, миграция клеток и инвазия в окружающие ткани. Блокада R1 специфическими антителами подавляла указанные клеточные реакции.

Доказана роль рецепторов первого типа в подавлении апоптоза. При иммуноцитохимическом окрашивании определили, что -R1 присутствует на ядерной мембране опухолевых клеток, причем в комплексе с ламинами А/С, участвующими в формировании ядерной оболочки и структурной организации хроматина. Известно, что деградация ламинов А/С приводит к апоптозу.

В настоящее время активно ведутся поиски лекарственных средств на основе моноклональных антител к VEGF-R1. Но есть риск, что такой препарат будет блокировать и растворимую форму VEGF-R1, что может усилить ангиогенез опухоли. Кроме того, сложно обеспечить проникновение антитела через плазматическую мембрану в клетку и блокировать ядерно-мембранную форму VEGF-R1.

Один из наиболее изученных препаратов, который обладает антиангиогенными свойствами, является бевацизумаб. Он представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, блокирующее VEGF. Также известны препараты, действие которых направлено на дезактвицию тирозинкиназного домена  VEGFR. К этим препаратам  относятся пазопаниб, сунитиниб, сорафениб, цедираниб. И, наконец, разработан препарат мультитаргетного действия, представляющий собой VEGF-ловушку – афлиберцепт.

«В 2008-2009 гг. появились публикации по изучению эффективности применения бевацизумаба в комбинации с топотеканом и пегилированным лизосомальным доксорубицином (ПЛД) у пациенток с платинорезистентым и платиночувствительным рецидивами РЯ, где эффективность лечения составила 22 и 36 % при лечении бевацизумабом в сочетании с топотеканоми ПЛД соответственно» [3, с. 39].

Таким образом, антиангиогенные препараты, в частности  бевацизумаб, является одной из самых многообещающих групп в лечении онкозаболеваний.

Список литературы:

1. Таганович А.Д., Олецкий Э.И., Котович И.Л. Патологическая биохимия: сборник монографий.  – М.: Издательство БИНОМ, 2013. – С.319–356.
2. Тырсина Е.Г., Никулицкий С.И. Роль регуляторной VEGF/VEGF-R1-системы в опухолевом ангиогенезе (обзор литературы) // Онкогинекология. — 2015. — №4. – С. 4–12.
3. Хохлова С.В. Роль ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста в лечении рака яичников // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2010. — №3. – С. 35–44.