СТРУКТУРА ПЕРВИЧНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА У ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ, НАХОДИВШИХСЯ В ОРЕНБУРГСКОМ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОМ ДИСПАНСЕРЕ

Актуальность. Проблема туберкулеза одна из самых актуальных проблем здравоохранения в России и в мире[1,2]. Туберкулез продолжает причинять экономический ущерб и уносить больше жизней, чем другое инфекционное заболевание. Лекарственная устойчивость (ЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ) лишает здравоохранение наиболее эффективного средства борьбы с туберкулезом – химиотерапии, что многократно увеличивает стоимость и длительность лечения. В связи с этим необходимо наблюдение за тенденциями развития лекарственной устойчивости[3,4].

Цель исследования – изучение распространения и спектра лекарственно-устойчивых штаммов МБТ среди впервые выявленных больных туберкулезом легких.

Материалы и методы. Под наблюдением с 2015-2018г находилось 1394 пациента с впервые выявленным туберкулезом легких находившихся в Оренбургском городском противотуберкулезном диспансере (ОГКПТД) Материалом для исследований служили чистые культуры микобактерий туберкулёза, выделенные у 1087 пациентов ОГКПТД. ЛУ штаммов МБТ определяли методом абсолютных концентраций на плотной яичной питательной среде Левенштейна–Йенсена непрямым методом к четырем препаратам основного ряда – изониазиду (H), рифампицину (R), этамбутолу (E) и стрептомицину (S), а также к канамицину (K), как к наиболее часто используемому в России противотуберкулёзному препарату резервного ряда. Критическая концентрация составляла для стрептомицина – 10 мкг/мл, для изониазида – 1 мкг/мл, для рифампицина – 40 мкг/мл, для этамбутола – 2 мкг/мл, для канамицина – 30 мкг/мл, при этом объём засеваемой суспензии клеток был стандартизован. Техника исследования культур и ЛУ МБТ определялась в соответствии с «Методическими рекомендациями по совершенствованию диагностики лечения туберкулеза органов дыхания» № 951, утвержденной Приказом Минздрава России от 29 декабря 2014 года[5,6].

В зависимости от спектра ЛУ МБТ были выделены больные: с монорезистентностью МБТ (ЛУ МБТ только к одному из ПТП); с полирезистентностью МБТ (ЛУ МБТ к >2 ПТП), но без сочетания ЛУ к изониазиду и рифампицину; с множественной ЛУ МБТ (одновременная ЛУ МБТ по крайней мере к рифампицину и изониазиду, в т.ч. и в сочетании с ЛУ к другим ПТП)[7,8].

Статистическую обработку полученных данных проводилис помощью программ «Microsoft Excel» и «Microsoft access», осуществляли оценку достоверности сравниваемых величин по критерию t Стьюдента и по критерию χ².

Результаты. За 4-летний период наблюдения в ОГКПТД обследовано микробиологическим методом 1394 впервые выявленных больных туберкулёзом легких, из них у 1087 была выделена чистая культура МБТ, что составило 78% случаев. При изучении 1087 культур МБТ установлено, что чувствительность ко всем ПТП сохранили 779 штаммов (71,7%). При этом наблюдения в динамике за частотой выявления чувствительных к антибактериальным препаратам МБТ в течение четырех лет показывало уменьшение их количества в 1,2 раза (p < 0,02). В 2015 году частота выявления чувствительных МБТ ко всем используемым препаратам среди всех выделенных культур составила 84,0% случаев, а в 2018 году – 67,9% (табл. 1.).

Таблица 1.

Первичная лекарственная устойчивость МБТ у больных туберкулезом легких

208 штаммов МБТ были устойчивы хотя бы к одному ПТП, что составило 26,7% случаев из 1087 впервые выявленных микробиологическим методом больных туберкулёзом легких. При этом доля лекарственно-устойчивых штаммов МБТ из года в год росла (в 2015 году – 15,6% случаев, а в 2018 – 33,9%, p < 0,001). Монорезистентность к препаратам основного ряда была обнаружена в 7,7% случаев у впервые выявленных 1087 пациентов (табл. 2.). Монорезистентность выделенных штаммов МБТ к препаратам основного ряда среди впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких увеличилась в течение периода наблюдения в 1,7 раза, а доля монорезистентности среди случаев первичной ЛУ МБТ оставалась в 2015–2018 годах практически на одном и том же уровне, и в среднем составляла 30,5% (рис.1).

При детальном изучении доли препаратов основного ряда среди всей монорезистентности МБТ отмечено, что спектр выделенных штаммов был однообразным. Преобладала устойчивость к стрептомицину в 70,2% и изониазиду в 40,4% случаев, при этом выявлялось достоверное нарастание (в 5,3–1,7 раз соответственно) результатов исследования за изучаемый период. За 2015–2018 гг. не было выявлено ни одного случая монорезистентности МБТ к рифампицину и этамбутолу. Лишь в 2018 г. обнаружен один случай устойчивости МБТ к рифампицину, что является плохим прогностическим признаком в отношении МЛУ МБТ. Таким образом, монорезистентность среди случаев первичной ЛУ МБТ регистрировалась с каждым годом все чаще и была обусловлена преимущественно устойчивостью к стрептомицину и изониазиду.

Рисунок 1. Доли моно-, поли- и мультирезистентности у впервые выявленных больных туберкулезом легких, находившихся ОГПТД за 2015-2018гг. Число устойчивых культур МБТ хотя бы к одному АБП – 208 (100%)

Полирезистентность штаммов МБТ к двум и более ПТП обнаружена в 11,3% случаев у впервые выявленных 1087 больных туберкулёзом легких (табл. 2.). Частота выявляемости из мокроты полирезистентных штаммов МБТ среди впервые выявленных больных туберкулёзом легких в 2015–2018 гг. достоверно выросла в 1,5 раза. При этом доля полирезистентности МБТ среди случаев первичной ЛУ микобактерий туберкулёза оставалась на протяжении исследуемого периода стабильной, и составила 43,2% случаев (рис.), а спектр выделенных штаммов отличался однообразием. Среди сочетаний ПТП преобладала устойчивость к сочетанию стрептомицина и изониазида – в 88,0% случаев, при этом частота выявления устойчивых к этому сочетанию штаммов МБТ достоверно увеличивалась в 1,5–2 раза. Сочетание стрептомицина, изониазида и этамбутола выявлялось в 1,6% случаев, при этом имелась тенденция к снижению в 1,5–2 раза этого показателя на протяжении 4 лет. Абсолютное число выявленных культур с полирезистентностью МБТ – 133 (100%).

Отмечены единичные случаи редко встречающихся сочетаний – сочетание изониазида и этамбутола, а также сочетание рифампицина и стрептомицина. Полирезистентность МБТ к сочетанию этих препаратов составила 0,2% случаев от общего количества впервые выявленных 1087 пациентов, обследованных бактериологическим методом на устойчивость выделенной из мокроты чистой культуры МБТ к ПТП. Доли сочетания этих препаратов составили всего 2,2% случаев (1,5% и 0,7% – соответственно) от общего количества впервые выявленных 133 больных туберкулёзом лёгких с полирезистентностью микобактерий туберкулёза. Обнаружение даже единичного случая сочетания рифампицина и стрептомицина говорит о неблагоприятном прогностическом начале эпидемического процесса. При рассмотрении полирезистентности МБТ к другим сочетаниям ПТП основного и резервного ряда отметим, что ЛУ МБТ к ним на протяжении 4-х лет не выявлялось. Полирезистентность МБТ среди случаев первичной ЛУ достоверно выросла в 1,5 раза за четыре года, а спектр выделенных штаммов в основном был представлен сочетанием стрептомицина и изониазида и значительно в меньшей мере – сочетанием стрептомицина, изониазида и этамбутола.

Таблица 2

Спектр первичной лекарственной устойчивости штаммов МБТ

Множественная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулёза (МЛУ МБТ) обнаружена в 6,3% случаев у впервые выявленных 1087 лиц, обследованных бактериологическим методом на устойчивость выделенной из мокроты чистой культуры МБТ к ПТП (табл. 2.). За 4-летний период выявляемость мультирезистентности МБТ возросла в 2,7 раза (р<0,01), при этом доля МЛУ МБТ составляла 26,3% от общего количества случаев ЛУ МБТ (рис.). Наибольшие значения и изменения спектра МЛУ МБТ за период наблюдения имели сочетание изониазида, рифампицина и стрептомицина, сочетание изониазида, рифампицина, стрептомицина и этамбутола. При этом доля МЛУ МБТ к сочетанию этих препаратов составила в общей сложности 90,1% случаев (54,3% и 35,8% - соответственно) от общего количества впервые выявленных 81 больного с МЛУ микобактерий туберкулёза.

Частота выявляемости из мокроты штаммов МБТ с устойчивостью к сочетанию изониазида, рифампицина и стрептомицина с каждым годом росла в 1,6–2,1 раза, а к сочетанию изониазида, рифампицина, стрептомицина и этамбутола – в 3,5–5,3 раза. Наименьшие значения и изменения спектра МЛУ МБТ имели сочетания изониазида и рифампицина, сочетание изониазида, рифампицина и этамбутола, а также сочетание изониазида, рифампицина, стрептомицина, этамбутола и канамицина. При этом МЛУ МБТ была обнаружена к сочетанию всех этих препаратов всего в 9,9% случаев (7,5%,1,2%, 1,2% соответственно) от общего количества впервые выявленных 81 больного туберкулёзом легких с МЛУ МБТ. Динамика МЛУ МБТ к сочетанию изониазида и рифампицина практически оставалась на одном и том же уровне на протяжении трёх лет, и только в 2006 году была достоверно выше в 3 раза и составила 0,9% случаев. Динамика МЛУ МБТ к сочетанию изониазида, рифампицина и этамбутола, а также к сочетанию изониазида, рифампицина, стрептомицина, этамбутола и канамицина варьировала в этот четырехлетний период и выявлялась в 2015 и 2018 гг. по 1 больному, что составило по 0,3% случаев в каждом году. За 4-летний период наблюдения шло достоверное в 2,7 раза увеличение частоты выявляемости мультирезистентности МБТ, а ее спектр был представлен сочетанием изониазида, рифампицина и стрептомицина, а также сочетанием изониазида, рифампицина, стрептомицина и этамбутола.

Заключение:

За 2015–2018 гг. возросла частота выявляемости лекарственно-устойчивых штаммов МБТ, особенно с МЛУ. Наиболее часто ЛУ МБТ – к стрептомицину и изониазиду, их сочетанию, сочетанию изониазида, рифампицина и стрептомицина, сочетанию изониазида, рифампицина, стрептомицина и этамбутола, что надо учитывать при этиотропной терапии.

Список литературы:

1. Золотарева Л.В. и др.// Эпидемиол. и вакцинопрофилактика.– 2006.– Т.27, №2.– С 14–18.
2. Сон И.М. Характеристика эндемии туберкулеза в Москве: Автореф. дис. … д. м. н.– М., 2002.– 47 С.
3. Тунгусова О.С., Марьяндышев А.О. // Пробл. туберкулеза.– 2001.– № 6.– С. 48–49.
4. Хрулева Т.С.//Пробл. туберкул.–2001.– №6.– С. 11.
5. Шилова М.В. // Пробл. туберкул.– 2001.– №5.– С. 8.
6. Davey Sh. // Bull World Health Organ.– 2001.– Vol. 79,№12.– P. 1172–1173.
7. Kam K .et al. // Clin. Infect. Dis.– 2002.– №3.– P. 324–329.
8. Raviglione M. // Int. J. Tuberc. Lung Dis.– 2001.– Vol. 5,№11.– P. 7–8.
9. Toma T. // Bull. World Health Organ.– 2001.– №11.– P. 1370.