УРОВНИ С-РЕАКТИВНОГО БЕЛКА И ЦЕРУЛОПЛАЗМИНА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И ИХ ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Цыбикова Саяна Баировна

студент 3 курса, кафедра пропедевтической и факультетской терапии

МИ СВФУ, г. Якутск

Чибыева Александра Александровна

студент 3 курса, кафедра пропедевтической и факультетской терапии

МИ СВФУ, г. Якутск

Дайбанырова Лилия Владимировна

научный руководитель, канд. мед. наук, доцент кафедры пропедевтической и факультетской терапии МИ СВФУ, г. Якутск

E-mail: lilday@mail.ru

На основании результатов недавно проведенных исследований выработана концепция «легкоранимой атеросклеротической бляшки», объясняющая механизмы развития атеротромботических осложнений, согласно которой в основе перехода стабильной атеросклеротической бляшки в «легкоранимую» лежит активация воспалительного процесса. Существование легкоранимой бляшки является основным указанием на вероятность её повреждения и возможного развития в ближайшем периоде острого коронарного синдрома (ОКС) [11, с. 24; 12, с. 367].

Атеросклероз коронарных артерий, который наблюдается у 95 % больных ишемической болезни сердца, является основной причиной (ИБС). Согласно, данным полученным в последнее время, на всех этапах патогенеза атеросклероза ведущую роль играет вялотекущий воспалительный процесс, протекающий в интиме коронарных артерий, который участвует в начальных изменениях, способствует прогрессированию заболевания и развитию осложнений [10, с. 15; 13, с. 116].

При повышении активности воспаления в атеросклеротическую бляшку усиленно мигрируют клетки моноцитарно-макрофагальной системы. Макрофаги выделяют провоспалительные цитокины ИЛ-6, ФНО-α и др., которые в печени вызывают усиление образования С-реактивного белка, фибриногена, сывороточного амилоидного белка А и других белков острой фазы воспаления [4, с. 58; 5, с. 49, 6, с. 815, 7, с. 145; 15, с. 1750]

Концепция участия развития воспаления в патогенезе ИБС позволяет по-новому взглянуть на процессы, лежащие в основе развития острых коронарных событий и, является важным подходом к изучению новых маркеров и факторов, указывающих на риск развития осложнений ИБС. Уровень С-реактивного белка (СРБ) в крови, измеряемый высокочувствительными методами, является прогностически значимым среди новых маркеров и факторов риска ИБС, в тоже время о значении других белков острой фазы воспаления в атерогенезе изучена мало.

Церулоплазмин (ЦП), также как и СРБ, относится к белкам острой фазы, он является естественным регулятором оксидативного равновесия и участвует в процессах окисления липидов, обмена меди и железа, свертывания крови, и др. Клиническое значение содержания данного белка, церулоплазмина, в крови у больных ИБС остается неизученным.

Сниженные уровни ЦП в сочетании с повышенными концентрациями СРБ в плазме крови у больных ИБС после ангиопластики и стентирования коронарных артерий являются неблагоприятным прогностическим признаком в отношении возникновения рестеноза [3, с. 4].

Цель настоящего исследования — определить клиническое значение церулоплазмина и СРБ у больных ишемической болезнью сердца и оценить возможность их использования для диагностики и прогнозирования развития осложнений.

Пациенты и методы исследования. Работа основана на анализе данных, полученных при обследовании 117 больных ИБС в возрасте от 39 до 80 лет (средний возраст 61,7+13,9 лет), среди них 56 были женщины и 61 — мужчины. Стабильная стенокардия напряжения была у 70 больных (ССН), нестабильная стенокардия (НС) — у 32 пациентов, острый инфаркт миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST — у 15 пациентов. Группу сравнения составили 20 практически здоровых лиц, в возрасте от 20 до 47 лет (средний возраст — 31,6+ 9,1 лет). Для установления диагноза инфаркта миокарда основывались на выявлении типичных клинических признаков, повышения уровней в крови МВ КФК и тропонина Т, а также характерных изменений на электрокардиограмме (ЭКГ).

У пациентов с нестабильной стенокардией наблюдались снижение толерантности к нагрузке и изменение характера приступов стенокардии, появление приступов стенокардии в покое, при этом отсутствовали стойкие изменения сегмента ST или зубца Т на ЭКГ, повышение уровней МВ КФК и тропонина Т в крови.

Диагноз стабильной стенокардии напряжения основывался на выявлении типичных приступов стенокардии, которые возникали при физической нагрузке и купировались приемом нитроглицерина, и появлении преходящих изменений сегмента ST на ЭКГ во время пробы с физической нагрузкой.

В исследование не включались больные с выраженной сердечной недостаточностью, почечной и печеночной недостаточностью, злокачественной гипертензией, с сахарным диабетом в стадии декомпенсации, а также лица с признаками острых инфекционных, обострения воспалительных или аутоиммунных заболеваний в течение менее 4 недель после наступления полной клинической и лабораторной ремиссии, лица моложе 20 лет, беременные.

Общее клиническое обследование больного включало клиническую оценку состояния, общий и биохимический анализы крови, анализ крови на липиды, ЭКГ покоя в 12 отведениях, исследование с физической нагрузкой (велоэргометрия), эхокардиографическое исследование. Оценка прогноза проведена у больных ИБС на основании наблюдения течении 24 месяцев.

Концентрация С-реактивного белка в плазме крови измерялась высокочувствительным методом с помощью иммунотурбидиметрии с латексным усилением и использованием наборов реагентов производства «Orion», Финдляндия. Концентрация церулоплазмина в плазме крови измерялась методом иммунотурбидиметрии в микропланшетном формате с помощью наборов реагентов производства “Аptec Diagnostics nv”, Бельгия.

Достоверность различий количественных параметров в двух группах определялась по t-критерию Стьюдента, а качественных признаков определялась путем построения таблиц сопряженности и их анализа с помощью критерия c-квадрат. При оценке корреляционной связи количественных признаков использовались методы линейной регрессии и корреляции (коэффициент корреляции Пирсона). Метод регрессионного анализа выживаемости Каплана-Мейера применялся для оценки выживаемости без нежелательных событий. Сравнение выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий определяли с помощью логрангового (log-rank) критерия.

Результаты. Изучение уровней концентраций маркеров воспаления в группе здоровых лиц и группе больных ИБС выявило, что средние уровни ЦП были достоверно выше у здоровых лиц (0,33 + 0,1 и 0,16 + 0,1 г/л соответственно, р <0,01), а средние уровни СРБ ниже, чем в группе больных ИБС (2,8 + 1,1 и 8,7 + 6,5 мг/л соответственно, р<0,05).

Рисунок 1. Средние значения уровней церулоплазмина у больных с различными формами ИБС и здоровых лиц

Сравнительный анализ уровней ЦП у больных с разными формами ИБС представил, что уровень ЦП был достоверно выше в группе больных стабильной стенокардией напряжения — 0,20 + 0,1 г/л, чем у больных инфарктом миокарда — 0,12 + 0,1 г/л (р=0,006) (рисунок 1). А величины церулоплазмина у больных нестабильной стенокардией и у больных инфарктом миокарда статистически достоверно не отличались.

Рисунок 2. Средние значения уровней СРБ у больных ИБС и здоровых лиц

Средний уровень СРБ был достоверно выше у больных инфарктом миокардом по сравнению с средним уровнем у больных стабильной стенокардией напряжения — 7,7 + 3,1 мг/л и 5,1 + 4,6 мг/л (р = 0,004) соответственно. Средний уровень СРБ у больных стабильной стенокардией были достоверно выше, чем у здоровых лиц — 2,8 + 1,1 мг/л и 5,1+4,6 мг/л (р<0,05) соответственно, а у больных нестабильной стенокардией и больных инфарктом миокарда уровни статистически достоверно не различались — 6,4 + 9,3 мг/л и 7,7 + 3,1 мг/л (р>0,05) (рисунок 2).

При изучении корреляции между концентрациями СРБ в плазме крови и ЦП обнаружена достоверная обратная связь в крови больных ИБС; r = –0,4, р<0,05. Уровни СРБ и ЦП не были связаны с полом, возрастом, индексом массы тела, курением, наличием сахарного диабета и артериальной гипертонии.

У 105 больных, включенных в настоящее исследование, оценивался прогноз на основании результатов наблюдения в течение 24 месяцев. Из 117 больных — с восьмью пациентами был утерян контакт, один больной умер от осложненной пневмонии, трое больных были повторно госпитализированы без обострения сердечно-сосудистого заболевания. Всего, при наблюдении, было 24 нежелательных событий у больных, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями: от повторного инфаркта миокарда умерло трое больных, у трех больных был диагностирован инфаркт миокарда, семеро были госпитализированы в связи с нестабильной стенокардией, у одиннадцати больных выявлено снижение толерантности к физическим нагрузкам, у одного больного было повторное острое нарушение мозгового кровообращения.

При сопоставлении кривых выживаемости без нежелательных событий при помощи лог-рангового анализа обнаружено, что у больных с уровнем СРБ менее 6мг/л прогноз был лучше, чем у больных с уровнями СРБ более 6 мг/л и различие статистически достоверно (р<0,05). А у больных с большим уровнем ЦП (>0,2 г/л) прогноз достоверно лучше, чем у больных с низким уровнями ЦП в крови (<0,2 г/л) статистически достоверно (р<0,05).

Для изучения прогноза были дополнительно выделены группы больных с уровнями ЦП более 0,2 г/л и СРБ менее 6,0 мг/л и больных с уровнями уровни ЦП (менее 0,2 г/л) и высокие уровни СРБ (более 6,0 мг/л).

При сравнении кривых выживаемости у группы больных с уровнями ЦП более 0,2 г/л и СРБ менее 6,0 мг/л прогноз был достоверно лучше (р<0,05), чем у группы больных у которых выявлялись низкие уровни ЦП (менее 0,2 г/л) и высокие уровни СРБ (более 6,0 мг/л) в крови.

Доля больных ИБС с уровнями СРБ > 6 мг/л и ЦП < 0,2 г/л была наибольшей в группе больных ИМ 31 %.

Заключение. Таким образом, содержание у больных ишемической болезнью сердца уровни ЦП в крови ниже, а уровни СРБ выше, чем у здоровых лиц, но значения их концентрации не зависят от толерантности к физической нагрузке. У больных с острым коронарным синдромом уровни СРБ, определяемые высокочувствительным методом, достоверно выше, а уровни ЦП ниже, чем у больных стабильной стенокардией напряжения, что подтверждает участие воспаления в развитии острых процессов при ишемической болезни сердца. Связь уровней ЦП с уровнями СРБ у больных ИБС, наличие которых подтверждает участие воспаления, а также оксидативных нарушений в развитии ИБС. Наличие сниженных уровней ЦП в плазме крови больных (< 0,2 г/л) и повышенных уровней СРБ (>6 мг/л) свидетельствует о неблагоприятном прогнозе у больных ишемической болезнью сердца. Соответственно, измерение высокочувствительным методом уровней СРБ у больных ИБС вместе c измерением уровней ЦП, дает возможность оценить активность сосудистого воспаления, что можно будет применить для прогнозирования развития ОКС при ИБС.

Список литературы:

1. Ким Л.Б., Филатова Т.Г., Калмыкова Е.Ю., Яковлев А.В. Активность церулоплазмина у больных ишемической болезнью сердца // Бюллетень СО РАМН — 2001 — № 3 (101). — С. 75—77.
2. Ким Л.Б., Калмыкова Е.Ю. Диагностическое и прогностическое значение сывороточного церулоплазмина // Клиническая лабораторная диагностика. — 2006 — № 5. — С. 13—15.
3. Мaзaeв B.П., Шевченко A.O. Белки oстрой фaзы и риск pecтeнoзa коронарных apтepий у больных ИБC // Лаборатория. — 2001. — № 4. — C. 3—5.
4. Hacoнов E.Л., Пaнюкoвa E.B., Aлeкcaндpoвa E.H. C-peaктивный белок — маркер воспаления при aтepocклeрозe (новые дaнныe) // Kapдиoлoгия. — 2002. — № 7. — C. 53—62.
5. Шевченко А.О., Дайбанырова Л.В., Орлова О.В., Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления у пациентов с ишемической болезнью сердца // Клиническая лабораторная диагностика — 2005. — № 10 — С. 49.
6. Apple F.S., Wu A.H., Mair J., Ravkilde J., Panteghini M., Tate J., et al. Future Biomarkers for Detection of Ischemia and Risk Stratification in Acute Coronary Syndrome // Clinical Chemistry. — 2005. — Vol. 51. — P. 810—824.
7. Cannon C.P., МсСаdе C.H., Bently J. et al. High-sensitive C-reactive protein is аimpotаnt predictor of long-term mortality in 3225 patients with acute coronary syndrome: results from OPUS-TIMI 16 // Circulation. — 2000. — Vol. 102. — P. 11—499.
8. Ehrewald Е., Chisolm G.M., Fox PL. Intact human ceruloplasmin oxidatively modifies low density lipoprotein. // J. Clin. Invest. —1994. —Vol. 93. —P. 1493—1501.
9. Ehrewald Е., Fox PL. Endogenous ceruloplasmin is required for monocyte cell oxidation of low density lipoprotein (LDL). — FASEB J — 1994. — Vol. 8. — P. A803.
10. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease // N. Engl. J. Med. 2005. — Vol. 352. — P. 1685—1695.
11. Koenig W. and Khuseyinova N. Biomarkers of Atherosclerotic Plaque Instability and Rupture // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.—2007. —Vol. 27 (1). —P. 15—26.
12. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes // Circulation. — 2001. — Vol. 104. — P. 365—372.
13. Ross K. Atherosclerosis - an inflammatory disease // N. Engl J. Med. — 1999. — Vol. 104. — P. 115—126.
14. Sun H., Koike T., Ichikawa T., Hatakeyama K., Shiomi M., Zhang B., Kitajima S., Morimoto M., Watanabe T., Asada Y., Chen YE., Fan J. C-reactive protein in atherosclerotic lesions: its origin and pathophysiological significance // Am.J. Pathol. — 2005. — Vol. 167. — P. 1139—1148.
15. Zouridakis E., Avanzas P., Arroyo-Espliguero R., Fredericks S., Kaski J.C. Markers of inflammation and rapid coronary artery disease progression in patients with stable angina pectoris // Circulation. — 2004. — Vol. 110. — P. 1747—1753.