РОЛЬ ПРОГРАММИРОВАННОЙ КЛЕТОЧНОЙ ГИБЕЛИ В РАЗВИТИИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

АННОТАЦИЯ

Заболевания сердца всегда занимали определенное место в медицине. Исследование молекулярных механизмов программированной гибели клетки при заболеваниях сердца стало в последние годы одной из самых сложных и актуальных проблем медицинских наук, так как не до конца выяснена регуляция апоптоза кардиомиоцитов в целостном многоклеточном организме. В настоящем обзоре обобщены литературные данные о значимой роли апоптоза в генезе заболеваний сердца. Проводится анализ роли различных групп регуляторов клеточной гибели: цитокинов, оксида азота, ростовых факторов. Всё же в качестве общей причины активации процессов апоптоза при заболеваниях сердца рассматриваются гипоксические поражения миокарда.

Ключевые слова: апоптоз, каспазы, сердечная недостаточность, ремоделирование миокарда, гипертрофия.

Апоптоз - генетически контролируемый, активный процесс клеточной гибели, регулируемый внутренней программой, которая запускается внешними факторами. Развитие апоптоза индуцируется особыми генами (киллерными генами), которые обеспечивают синтез ряда веществ, обусловливающих разрушение клетки. Обнаружены также "гены-спасители", экспрессия которых противодействует развертыванию программы апоптоза [6].

Сигналы, запускающие генетическую программу апоптоза, обладают специфичностью для клеток различных тканей. К наиболее общим индуцирующим сигналам относятся:

Нарушение баланса регуляторных воздействий, поддерживающих нормальную дифференцировку и функциональную активность клеток, например, вследствие дефицита стимулирующих факторов (гормонов, факторов роста, некоторых цитокинов), потери контакта с другими клетками или компонентами межклеточного вещества и др. К этой же категории сигналов, вероятно, относятся и те, что возникают в клетке при ее естественном старении; [5]

Воздействие физиологических активаторов (индукторов) апоптоза

ФНО (фактора некроза опухолей), ИФНу (интерферона-у), ГФРР (трансформирующего фактора роста-β), молекулы Fas, глюкокортикоидов, некоторых интерлейкинов. Этот эффект тканеспецифичен: некоторые из указанных веществ в клетках одних тканей индуцируют апоптоз, тогда как в других являются его ингибиторами (факторами выживания);

При воздействие разнообразных повреждающих физических и химических факторов (гипертермии, гипоксии, оксидантов, токсинов, ишемии, облучения) умеренные по интенсивности, которые при большей интенсивности приводят к развитою некроза. Причиной апоптоза обычно являются вызываемые действием указанных факторов неустранимые повреждения ДНК или резкие метаболические сдвиги, а также некоторые инфекции, в особенности, вирусные.

Стадии апоптоза:

1. Индукция апоптоза: рецепция сигнала и начальные этапы его передачи (стадия обратима и разнообразна для различных клеток)

2. Эффекторная, стадия программирования: активация эффекторных каспаз, расщепление внутриклеточных субстратов

3. Реализация апоптоза, запрограммированного на предыдущей стадии (фрагментация ДНК, морфологические эффекты)

Стадии 2 и 3 необратимые, протекают по единому плану для всех клеток.

4. Поглощение фрагментов клетки.

Выделяют два основных пути апоптоза — рецептор-опосредованный и митохондриальный.

1) «внешний» (рецептор опосредованный). При этом пути активации апоптоза происходит передача апоптогенного сигнала через так называемые рецепторы смерти (FasR, TNFR1, DR3 – DR6) и приводящий к активации каспазы 8/10;

2) «внутренний» (митохондриальный), обусловленный, в частности, повреждением ДНК, воздействием токсических агентов и ультрафиолетового облучения и приводящий к активации каспазы 9. В качестве основных исполнителей апоптоза выступают каспазы— семейство цистеиновых протеаз, расщепляющих клеточные субстраты по остаткам аспарагиновой кислоты.

эффекторные — исполнители апоптоза (каспазы 3, 6, 7);

инициаторные — активаторы эффекторных каспаз (каспазы 2, 8, 9, 10);

модуляторы действия цитокинов — участвующие в реализации воспалительных реакций (каспазы 1, 4, 5, 11, 13, 14);

каспаза 12 стоит особняком в ряду каспаз и принимает участие в реакции ЭПРстресса [3,4].

Апоптоз кардиомиоцитов играет важную роль в патогенезе сердечной недостаточности (СН). Индукция апоптоза кардиомиоцитов сводится к снижению сократительной функции левого желудочка, нарушениям гемодинамики, нарушениям ритма и проводимости. Все эти осложнения могут определить не только ближайший исход в госпитальном периоде, но и выраженность и даже прогрессирование СН в отдаленные сроки [1].

Миокардиальная дисфункция носит прогрессирующий характер при сердечной недостаточности. Первоначальное событие (инфаркт миокарда, разрыв одной из хорд митрального клапана и т. п.) может пройти незаметно для пациента и не вызвать клинически значимого ухудшения насосной функции сердца. В дальнейшем, как правило, происходит типовой патологический процесс, характеризующийся структурно-геометрическими изменениями желудочка, включающие в себя гипертрофию миокарда и дилатацию, приводящие к изменению его геометрии и нарушением систолической и диастолической функции изменение структуры и функции сократительного миокарда — процесс ремоделирования миокарда. Особенности ремоделирования зависят от природы стимулов, воздействующих на миокард. Если ремоделирование происходит в ответ на постоянные патологические стимулы (перегрузка объемом, давлением и т. п.), ремоделирование из адаптивного в краткосрочном периоде переходит в неадаптивное и заканчивается дальнейшим прогрессированием миокардиальной дисфункции [6]. Традиционно описание процесса ремоделирования миокарда состоит в регистрации характерных молекулярных и клеточных изменений. Патологическое ремоделирование миокарда состоит прежде всего в гипертрофии отдельных кардиомиоцитов, нарушении работы генома клетки, качественных и количественных изменениях в интерстициальном пространстве и активации механизмов клеточной гибели, прежде всего — апоптоза. Морфологические признаки апоптоза присутствуют как в сосудах, так и в миокарде в ответ на воздействие гипоксии, окислительного стресса, реперфузии при ишемии миокарда, постинфарктных изменениях, при развитии сердечной недостаточности.

Ремоделирование миокарда является основным морфологическим признаком процесса прогрессирования сердечной недостаточности. Этот процесс включает в себя структурно-функциональные изменения миокарда, такие как гипертрофия кардиомиоцитов и апоптоз, изменения фенотипа клеток с повторным перезапуском фетальной генетической программы кардиомиоцитов, нарушениями в количественном и качественном составе внеклеточного матрикса. Повышенная активность симпатической и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем вносит значительный вклад в прогрессирование миокардиальной дисфункции путем прямого воздействия на кардиомиоциты, вызывая ремоделирование миокарда [2].

Заключение. Таким образом, программированная клеточная гибель является управляемым процессом и стимулируется различными воздействиями и состояниями. Ишемия миокарда, перегрузка сердца объемом и давлением, а также состояния, при которых применяются высокие дозы катехоламинов, являются значимыми стимулами апоптоза. Понимание механизмов апоптоза помогает идентифицировать цель лечебных воздействий, изменять и разрабатывать подходы в клинических ситуациях.

Список литературы:

1. Gordon W Moe, José Marín-García.Role of cell death in the progression of heart failure. 2016 Mar; 21(2): 157-67. doi: 10.1007 / s10741-016-9532-0-.
2. А. Б. Наумов, А. П. Т рашков, А. Яловец, А. В. Колесниченко,В. А . Суворов, Г. Г. Хубулава, В. В. Андреев, Н. В. Цыган,С. П. Марченко, А. Г. Васильев. Роль апоптоза в прогрессировании сердечной недостаточности: современные возможности коррекции в кардиохирургической практике. Педиатр том III № 2 2012 с. 65-74.
3. Т.В. Бершова, С.В. Монаенкова, А.Г. Гасанов.Патогенетическое значение апоптоза кардиомиоцитов при сердечной недостаточности. Педиатрия/2009/Том 88/№5. с. 147-154.
4. Ю.Н. Кротова, В.Н. Каркищенко, Д.П. Хлопонин. Роль апоптоза в патологии миокарда. БИОМЕДИЦИНА № 1 2005, с. 17–34.
5. Lichý M, Szobi A, Hrdlička J, Neckář J, Kolář F, Adameová A. Programmed Cell Death in the Left and Right Ventricle of the Late Phase of Post-Infarction Heart Failure. Int J Mol Sci. 2020 Oct 21;21 (20):7782. doi: 10.3390/ijms21207782.
6. Б.А. Фролов, Т.В. Панфилова, А.Д. Железнова. Гибель клетки. Учебное пособие. 2013.-150 с.