ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ АДИПОНЕКТИНА ДЛЯ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА

Адипонектин (GBP-28, apM1, AdipoQ и Acrp30)—коллагено-подобный белок, который был открыт в 1995 году. Адипонектин представляет собой полипептид, который состоит из 247 аминокислот. В его структуре можно обнаружить несколько различных "регионов": 1) Короткая сигнальная последовательность (последовательность из 3-60 аминокислот), которая обеспечивает транспорт в нужную органеллу. 2) Область из 65 аминокислот, схожая с коллагеновыми белками. Синтезируется и секретируется адипоцитами висцеральной области [1].

В крови адипонектин может быть представлен в виде трех гомоолигомерных комплексов: тримеров (low molecular weight форма), гексамеров (medium molecular weight форма), а также 12-18-меров (high molecular weight форма) [9].

Ген Аpm1, кодирующий адипонектин, имеет длину 16 тысяч пар оснований. Этот ген расположен на хромосоме 3q27 и состоит из 3 экзонов и 2 интронов [2]. Промотор гена адипонектина содержит сайт связывания с глюкокортикоидным рецептором, сайты связывания с факторами транскрипции Sp1 и Sp3 (Sp1 является активатором, а Sp3 – ингибитором транскрипции адипонектина) [2]. Матричная РНК адипонектина обладает аномальной протяженностью (4560 пар оснований), при этом кодирующая последовательность мРНК имеет протяженность только 741 пару основний. Посттрансляционная модификация адипонектина происходит в эндоплазматическом ретикулуме адипоцитов и находится под контролем двух белков-шаперонов: ERp44,который понижает секрецию адипонектина и Ero1-Lα, который стимулирует секрецию адипонектина [8].

В организме человека существует 3 вида рецепторов к адипонектину: AdipoR-1, который локализуется в мышечной ткани, тканях кожи; AdipoR-2 - локализуется в основном в печени; Т-кадгерин - данный белок принадлежит к семейству кадгеринов, однако, в отличие от остальных представителей данного семейства, у Т-кадгерина наблюдается отсутствие трансмембранного и цитоплазматического доменов, поэтому в клеточной мембране данный белок закреплен с помощью гликозилфосфатидилинозитольного остатка. Основной функцией данного белка является передача сигнала внутрь клетки. Т-кадгерин высоко экспрессирован в клетках эпителия, эндотелия, гладкой мускулатуры и нервной ткани [4].

Адипонектин способен участвовать в регуляции энергетического гомеостаз и оказывать противовоспалительный и антиатерогенный эффект. Адипонектин является эндогенным ангиопротектором. При повреждении сосудистой стенки он способен быстро накапливаться в субэндотелиальном пространстве, препятствуя при этом экспрессии молекул адгезии, а так же способен предотвращать трансформацию макрофагов в пенистые клетки. Угнетая секрецию TNF(tumor necrosis factor), адипонектин способен тормозить развитие системного воспаления.

Концентрация адипонектина отрицательно коррелирует со скоростью пульсовой волны. (Пульсовая волна - распространяющаяся по артериям волна повышенного давления, вызванная выбросом крови из левого желудочка в период систолы). Снижение уровня адипонектина крови является независимым фактором риска развития острого коронарного синдрома.

В исследовании M. Furuhashi и соавт. [3] прямо показан распад адипонектина в коронарных артериях; авторы рассматривают это явление как механизм естественной профилактики повреждения сосудов миокарда. Однако стоит заметить, что процесс распада адипонектина может быть нарушен у пациентов с сахарным диабетом второго типа.

Существует мнение, что снижение адипонектина крови является причиной развития атеросклероза коронарных сосудов так же и при ожирении. В эксперименте введение экзогенного адипонектина приводило к угнетению признаков атеросклероза.

Ранее было показано, что при высоких уровнях адипонектина организм запасает избыточный жир преимущественно в адипоцитах. Это необходимо для того, чтобы защитить организм от возможного голодания. Эти запасы жира откладываются в основном в подкожной клетчатке. Экспрессия, секреция и плазменный уровень адипонектина снижаются при абдоминальном распределении жировой ткани. Может возникать своего рода парадокс: чем более выражено ожирение и чем больше адипоцитов, тем меньше вырабатываемого ими адипонектина [6].

Новые исследования показали, что высокий уровень белка адипонектина в организме связан с более низким риском возникновения сахарного диабета второго типа. Снижение экспрессии адипонектина коррелирует с инсулинорезистентностью. Ученые полагают, что адипонектин способен выполнять защитную функцию против гипергликемии.

Следует также отметить, что уровень адипонектина отрицательно коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации и повышен у пациентов с альбуминурией. Механизм, лежащий в основе повышения уровня адипонектина при хроническом заболевании почек, до конца не ясен, однако может быть связан с уменьшением почечного клиренса.

В настоящее время учеными Юго-западного медицинского центра (Southwestern Medical Center) Техасского университета было сделано открытие, которое помогло установить, что адипонектин способен влиять на выживаемость клеток и на многие биологические системы в целом [6]. Чтобы определить как один и тот же гормон может оказывать настолько разностороннее воздействие, ученые использовали модели индуцированной запрограммированной смерти бета-клеток поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин, и кардиомиоцитов - специфических клеток сердечной мышцы - миокарда. Суть исследования состояла в наблюдении за активностью адипонектина в момент взаимодействия со специфическим набором липидов. Данным набором липидов являются церамиды. Церамиды - семейство высокогидрофобных нейтральных липидов, молекула которых содержит жирнокислотную цепь, соединенную со сфингозином. Молекула является вторичным посредником, который способен модулировать апоптоз. Высокие уровни церамидов способствуют развитию диабета, нарушая индуцированные инсулином сигнальные клеточные пути и вызывая гибель бета-клеток поджелудочной железы. Ученые установили, что введение адипонектина в клетки приводит к превращению церамидов из разрушающей силы в фактор, который помогает клеткам выживать, подавляя апоптоз.

Сотрудники университета Тафтс (Бостон, США) [7] утверждают, что повышение уровня адипонектина может быть независимым фактором риска развития деменции у женщин. Поскольку передача инсулиновых сигналов в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера нарушена, а адипонектин увеличивает чувствительность к инсулину, ученые предположили, что адипонектин может выполнять роль защитника когнитивных функций. Изначально предполагалось, что сниженные уровни адипонектина будут ассоциироваться с повышенным риском развития деменции. На деле же, к удивлению специалистов, повышенный уровень адипонектина, ассоциирующийся с низкой массой тела, оказался существенным фактором риска развития деменции у женщин. Выводы сделаны на основе исследования, в котором приняли участие 840 пожилых пациентов (541 женщина) без симптомов деменции на момент начала наблюдений. Средний возраст участников составлял 76 лет. Все участники наблюдались в среднем 13 лет. За этот период времени у 159 пациентов развилась деменция, из них у 125 —болезнь Альцгеймера. После учета других факторов риска деменции, включая возраст, генотип аполипопротеина E, низкие плазменные уровни докозагексаеновой кислоты и изменений веса, только уровень адипонектина у женщин ассоциировался с повышенным риском деменции и болезни Альцгеймера. Отношение рисков деменции при увеличении уровня адипонектина по сравнению со средним уровнем (16,5 мг/л) составило 1,29. При сравнении участников с повышенным уровнем адипонектина с теми участниками, у которых он был понижен, результат еще более заметный — 1,63. Такие показатели, как биомаркеры гомеостаза глюкозы, включая уровни глюкозы, гликированного альбумина и инсулина, а также биомаркеры воспаления — высоко чувствительный C–реактивный белок и фосфолипаза A2, с риском развития деменции не ассоциировались [7]. Таким образом можно сделать вывод о том, что центральное ожирение в среднем возрасте так же увеличивает риск развития деменции у женщин, независимо от сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.

Адипонектин способен взаимодействовать с белком alpha2m, который является медиатором воспаления; предшественником тромбоспондина, который вызывает апоптоз, а так же способен связываться с белками комплементов c1q, то есть способен принимать участие в иммунных реакциях. На данный момент охарактеризовано более 10 белков, образующих комплексы с эндогенным адипонектином. Существует гипотеза, что данные белки могут непосредственно или косвенно взаимодействовать с адипонектином крови, и таким образом оказывать влияние на физиологический свойства адипонектина. Так же была показана возможность взаимодействия адипонектина с тромбоцитарным фактором 4, который является предшественником фибронектина; интегрином и кининогеном [5].

Список литературы:

1. Титов В.Н. Лептин и адипонектин в патогенезе метаболического синдрома. Журнал клиническая медицина. - 2010. - 4 выпуск.

2. Comuzzie, A.G., Funahashi T., Sonnenberg G., et al. The genetic basis of plasma variation in adiponectin, a global endophenotype for obesity and the metabolic syndrom. - 2001. - P.5.

3. Furuhashi M., Nobuyuki U., Moniwa N., et al. Possible Impairment of Transcardiac Utilization of Adiponectin in Patients With Type 2 Diabetes // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 2217.

4. Hug, C., J. Wang, N.S., et al. T-cadherin is a receptor for hexameric and high-molecular-weight forms of Acrp30/adiponectin//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004.- P. 13.

5. Peake P.W., Shen Y., A. Walther J.A. Charlesworth. Adiponectin binds C1q and activates the classical pathway of complement.- 2008.- P. 5.

6. Scherer P., Willam L Holland, et al. Adiponectin rapidly lowers hepatic ceramide content and improves glucose homeostasis. // Nature Medicine. - 2011.

7. Thomas M. van Himbergen et al. Biomarkers for Insulin Resistance and Inflammationand the Risk for All–Cause Dementia and Alzheimer Disease//Archives of Neurology. - 2012.

8. Wang, Z.V., Schraw T.D., et al. Secretion of the adipocyte-specific secretory protein adiponectin critically depends on thiol-mediated protein retention. - 2007.- P. 31.

9. Ziemke F., Mantzoros C.S. Adiponectin in insulin resistance lessons from translational research // Am. J. Clin. Nutr. - 2010.- Vol. 91. №1. - P. 2582.