ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Описанная еще в 1901 году Алоисом Альцгеймером, болезнь Альцгеймера является на данный момент самой распространенной среди прочих нейродегенеративных расстройств. По данным ВОЗ во всем мире насчитывается 47,5 миллиона людей с деменцией, причем более половины (58%) из них живут в странах с низким и средним уровнем дохода. Ежегодно происходит 7,7 миллиона новых случаев заболевания и к 2030 году число людей с деменцией составит 75,6 миллиона человек, а к 2050 году это число почти утроится и составит 135,5 миллиона [2].

Проявления болезни Альцгеймера начинаются с нарушения памяти, расстройства речи по типу акустико-мнестической афазии. Человек, страдающий этим недугом, не может вспомнить нужное слово, он не ориентируется на местности, забывает дорогу домой, не может определить время по часам. Возникают стойкие изменения личности. В последней стадии утрачиваются навыки любых действий, и больные теряют всякую способность к самообслуживанию[7].

Благодаря своей широкой распространенности и серьезности, вызываемых ею клинических симптомов, болезнь Альцгеймера приковывает на себе взгляды многих исследователей. Но, не смотря на это, до сих пор не существует комплексной теории этиологии данного заболевания, и, как следствие, качественных терапевтических средств, способных обеспечить патогенетическое лечение.

Доминирующая гипотеза происхождения заболевания основывается на отложении синапс-ассоциированных амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в веществе головного мозга, вследствие чего и развивается клиническая симптоматика болезни Альцгеймера [4, 6, 7].

По современным представления, камнем преткновения в развитии болезни Альцгеймера является нарушение метаболизма интегрального  мембранного белка-предшественника амилоида (APP). У данного белка существует 2 пути посттрансляционного процессинга: в мембране нейронов под действием α-секретазы, что является неамилоидогенным путем, или гидролиз APP при помощи β- и γ-секретаз. Получаемый продукт во втором пути называется β-амилоид. При избыточной продукции β-амилоида, он в веществе мозга  способен образовывать олигомерные соединения, которые имеют вид бляшек, что и является ключевым моментом в развитии болезни Альцгеймера. Остается открытым вопрос механизма влияния амилоидных отложений на развитие деменции и других симптомов болезни Альцгеймера.

Фармакологическая методика лечения болезни Альцгеймера, заключающаяся в воздействии на количество откладывающегося β-амилоида является широким местом для исследований. Имеются разработки, как ингибирующие синтез β-амилоида , так и увеличивающие его клиренс [8]. В последнее время широко обсуждается использование ингибиторов β- и γ-секретаз для подавления продукции β-амилоида. Примером такого вещества является CTS-21166, имеющее высокое сродство к β-секретазе [4, 8]. Вещество DAPT способно инактивировать деятельность γ-секретазы [4]. Помимо этого, перспективным путем разработок терапевтических средств является индукция активности α-секретазы. При этом усиливается неамилоидогенный процессинг APP, что предотвращает образование β-амилоида.  Примерами таких веществ являются этазолат и бриостатин-1. Они оба в данный момент проходят клинические испытания для оценки безопасности у пациентов с легкой или умеренной степенью течения болезни Альцгеймера [4].

Усиление клиренса β-амилоида может быть достигнуто благодаря разработкам иммунотерапии. Иммунотерапия - одно из наиболее интенсивно развивающихся направлений в терапевтической практике, имеет место, при  лечении болезни Альцгеймера. Профилактический эффект в данной области может быть достигнут выработкой специфических антител к β-амилоиду. Антитела – привлекательные вещества, обладающие строгой селективностью действия, могли бы решить проблему отложений β-амилоида, однако помимо положительных эффектов они обладают выраженными побочными эффектами. Так испытания анти-β-амилоидной вакцины AN1792 были остановлены на втором этапе исследований из-за развития у пациентов менингоэнцефалитов [4].

Существуют лабораторные исследования на подопытных мышах, где увеличение клиренса β-амилоида достигается посредством стволовых клеток, доставляющих неприлизин, протеолитический фермент, расщепляющий β-амилоид [3].

Функциональные способности нейронов сильно зависят от их адекватной структуры. Особенности строения нейрона обеспечиваются строением его цитоскелета. Цитоскелет состоит из микротрубочек, микрофиламентов и промежуточных филаментов. Микротрубочки отростков нейронов стабилизируются особым белком: τ-протеином. В фосфорилированном состоянии этот белок обретает активную конформацию, в которой он способен выполнять свои функции [6, 7]. Однако, чрезмерное фосфорилирование τ-протеина ведет к нарушению  строения микротрубочек и образованию плотных, аномальных структур, которые называются нейрофибриллярные клубки [7].  Между образованием β-амилоида и гиперфосфорилированием τ-протеина существует зависимость: β-амилоид увеличивает активность киназы гликогенсинтазы-3 (GSK-3) [7]. Существует несколько ингибиторов GSK-3, наиболее эффективным из которых является одновалентный катион лития.  Результаты его использования показали, что дозы лития могут подавлять прогрессию развития деменции и восстанавливать способности к обучению и запоминанию информации. Но, скорее всего, использование игибиторов GSK-3 возможно только при использовании других препаратов, направленных на другие звенья патогенеза болезни Альцгеймера. Такая мера может быть необходима, поскольку образование нейрофибриллярных клубков является уже следствием прогрессирования заболевания и скорее является важным местом для корректировки состояния больного, чем местом, где возможно полностью излечить больного.

Одной из основных причин развития ранней формы наследственной болезни Альцгеймера является дефект генов PSEN-1 и PSEN-2, кодирующих образование мембранных белков пресенилинов [6]. Сейчас сложно говорить о том, каким образом патологические пресенилины участвуют в развитии болезни Альцгеймера, как и о том, возможна ли здесь терапевтическая корректировка.

В последнее время уделяется внимание роли белка ApoE в формировании олигомеров β-амилоида. Точные механизмы взаимодействий ApoE и β-амилоида до сих пор не изучены, однако точно выявлена закономерность, что носительство ε4 аллели гена ApoE увеличивает риск развития болезни Альцгеймера в несколько раз [1, 6]. Однако, отмечается, что носительство данной аллели еще не ставит крест на здоровье человека. Здоровый образ жизни и сбалансированная диета могут сполна поспособствовать сохранению здоровья носителя.

Наиболее распространенным симптоматическим лечением на данный момент является повышение активности холинэргической трансмиссии [9]. Дело в том, что про болезни Альцгеймера наблюдается уменьшение количества холинэргических нейронов в головном мозге. Повышение активности незатронутых болезнью нейронов является, на данный момент, самым эффективным способом снизить проявление симптомов и замедлить прогрессирование болезни. В данном виде терапии используются ингибиторы ацетилхолинэстеразы, фермента, отвечающего за распад ацетилхолина. Среди наиболее часто используемых выделяют: реминил, галатамин, экселон [4, 6, 9].

Отложения β-амилоида влияют на работу NMDA-рецепторов, вызывая эффект эйксатотоксичности – гибели нервных клеток, при чрезмерной активации NMDA-рецепторов, что приводит к излишнему поступлению ионов кальция в клетку. Кальций активирует ряд ферментов, разрушающих цитозольные структуры и приводящие к апоптозу нейрона. Не совсем ясно, каким образом болезнь Альцгеймера связана с аномальной глутаматэргической активностью. Это может получаться из-за нарушения постсинаптической мембраны β-амилоидом.  Для подавления процессов эйксатотоксичности используются оксалопиперидовые лактамы [4]. Эти препараты качественно увеличивают когнитивные способности и используются в лечении уже сейчас. Мемантин, препарат блокирующий NMDA-рецепторы, по некоторым данным является единственным препаратом, на данный момент времени, способным оказывать терапевтический эффект на всех стадиях болезни Альцгеймера [4, 6].

Повреждение синапсов и нарушение нейрогенеза в гиппокампе – результаты патогенеза при болезни Альцгеймера. Одним из новейших фармакологических подходов состоит в защите здоровых нейрональных популяций и стимуляции нейрогенеза. В этих целях применяют вещества способные усилить образование синапсов (нейрогилины, нейрексины, тромбоспондин). Использование ингибиторов гистоновых деацетилаз HDAC1 и HDAC6 обеспечивает формирование и созревание синапсов [4].

Использование веществ, таких как эритропоэтин, усиливает нейрогенез в гиппокампе. Помимо этого, эритропоэтин обладает нейропротекторным действием, защищая здоровые нейроны.

В ходе экспериментов было установлено, что пересадка мезенхимальных стволовых клеток (PD-MSCs) способна усилить нейрорегенерацию, нейрогенез, а так же уменьшить содержание β-амилоида и β-секретазы в мозговом веществе, способствуя развитию когнитивных способностей [3, 4].

Одной из причин развития болезни Альцгеймера выделяют низкий уровень образования и взаимодействия с социальной средой. Влияние обогащенной социальной среды положительно влияет на нейрогенез и способствует задержке развития симптомов на ранних этапах болезни.

При таком разнообразном проявлении болезни нельзя говорить о только одном препарате, способном полностью излечить больного. Нужна комплексная терапия, способная повлиять на многие звенья патогенеза.

Стоит отметить, что, не смотря на большое количество проделанной учеными работы уж сейчас, нельзя точно сказать, каким должно быть качественное лечение больных с болезнью Альцгеймера. Этиология и биохимические основы данного заболевания все еще остаются неизученными в той мере, которая позволит сделать вывод о наиболее уязвимых точках развития болезни Альцгеймера для фармакологической терапии.

Существующие фармакологические препараты способны лишь уменьшить видимость симптомов и, в лучшем случае, замедлить ход развития болезни. На данном этапе исследований и с имеющимся объемом знаний слишком рано говорить о возможности создания единой теории развития и о создании действенного лекарства, способного вылечить людей, страдающих данным заболеванием.

Список литературы:

1. База знаний по биологии человека: ApoE: сайт (аполипопротеин E) [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://humbio.ru/humbio/psich_dis/00015e2c.htm (дата обращения 25.04.2016).
2. Всемирная организация здравоохранения | Деменция: сайт [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs362/ru/ (дата обращения 24.04.2016).
3. Клеточные технологии: Лечение болезни Альцгеймера при помощи стволовых клеток: сайт [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.stemcells.ru/news-1074 (дата обращения 25.04.2016).
4. Комлева Ю.К., Кувачева Н.В., Лопатина О.Л., Горина Я.В., Фролова О.В., Тепляшина Е.А., Петрова М.М., Салмина А.Б. Современные представления о патогенезе болезни Альцгеймера: новые подходы к фармакотерапии (обзор) // Соврем. технол. мед.. 2015. №3. – С. 138-148.
5. Мерц Фарма: Новые перспективы в лечении деменции: сайт [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://merz.ru/news/novye-perspektivy-v-lechenii-dementsii/ (дата обращения 23.04.2016).
6. Преображенская И.С., Сницкая Н. С. Некоторые генетические аспекты развития и лечения болезни Альцгеймера // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2014. №4. – С. 51-58.
7. Таганович А.Д. , Олецкий Э.И. , Котович И.Л. Патологическая биохимия. М.: Бином, 2013. – С. 176-183.
8. De Strooper B., Vassar R., Golde T. The secretases: enzymes with therapeutic potential in Alzheimer disease // Nature Reviews Neurology – 2010.  Vol. 2 №6 - p. 99–107.
9. Wilkinson D.G., Francis P.T., Schwam E., Payne-Parrish J.Cholinesterase inhibitors used in the treatment of Alzheimer’s disease //  Drugs and Aging – 2004.  Vol. 7 № 21– p. 453–478.