РАЦИОНАЛЬНАЯ  ФАРМАКОТЕРАПИЯ  ОСТЕОПОРОЗА  У  ДЕТЕЙ

Ермоленко  Инна  Анатольевна

студент  5  курса,  кафедра  травматологии  и  ортопедии,  БГМУ,  РФ,  Республика  Башкортостан,  г.  Уфа

E-mail: 

Афанасьева  Наталья  Владимировна

научный  руководитель,  ассистент,  БГМУ,  РФ,  Республика  Башкортостан,  г.  Уфа

Остеопороз  детского  населения  является  актуальной  проблемой  современной  медицины  в  связи  со  значительным  «омоложением»  заболевания,  недостаточностью  сведений  о  его  реальной  распространённости,  дополнением  и  изменением  представления  о  его  патогенезе,  внедрением  в  клиническую  практику  инновационных  и  эффективных  методов  диагностики,  значительным  масштабом  социально-экономического  ущерба.  В  подтверждение  значимости  проблемы  остеопороза  для  здравоохранения  всех  стран  в  2000  г.  под  эгидой  ВОЗ  была  проведена  Декада  костно-суставных  нарушений,  объявленная  с  целью  привлечения  внимания  общества  к  поиску  путей  её  решения.  Согласно  определению  ВОЗ,  остеопороз  —  это  системное  заболевание  скелета,  характеризующееся  снижением  костной  массы  и  микроархитектурными  повреждениями  костной  ткани,  которые  ведут  к  увеличению  хрупкости  кости  и  повышению  риска  переломов  [9,  c.  2].  Остеопения  предшествует  развитию  остеопороза  и  трактуется  как  патологическое  состояние,  характеризующееся  снижением  массы  костной  ткани  и  минеральной  плотности  костей,  без  микроархитектурных  повреждений  [6,  c.  482].  До  2000  г.  остеопороз  считался  болезнью  пожилых.  Согласно  консенсусу  Национального  института  здоровья  США  (NIH,  2000),  остеопороз  встречается  во  всех  возрастных  группах.

Подходы  к  лечению  остеопении/остеопороза  у  детей,  в  отличие  от  взрослых,  исследованы  и  освещены  недостаточно.  Истоки  кроются  в  отсутствии  критериев  диагностики,  сложности  определения  того  «порога»  изменений  в  костной  ткани,  начиная  с  которого  ребёнок  нуждается  в  лечении.  Существенной  проблемой  является  отсутствие  клинических  исследований,  основанных  на  принципах  доказательной  медицины,  которые  позволили  бы  применять  в  лечении  детей  обширный  арсенал  лекарственных  средств,  применяемый  в  терапии  взрослых.  Безопасность  и  эффективность  их  в  педиатрии  не  доказана,  несмотря  на  успешный  опыт  их  использования  в  отдельных  исследованиях  у  детей  с  особо  тяжёлой  патологией,  что  не  может  служить  основанием  для  их  повсеместного  применения  [3,  c.  43].

В  детском  возрасте  встречается  два  типа  остеопороза: 

$1·     первичный  (идиопатический),  выявленный  без  сопутствующей  патологии,  в  отсутствие  влияния  экзогенных  факторов  и  приёма  лекарственных  препаратов,  отрицательно  влияющих  на  метаболизм  костной  ткани  (С.Е.  Dent,  1965);

$1·     вторичный,  развившийся  в  результате  какой-либо  хронической  патологии,  действия  лекарственных  препаратов  или  других  внешнесредовых  факторов  различной  природы,  негативно  влияющих  на  костный  метаболизм  [5,  c.  166].

Длительное  применение  иммуносупрессоров  (глюкокортикоиды,  цитостатики),  противосудорожных  препаратов,  диуретиков,  антацидов,  содержащих  алюминий,  антикоагулянтов,  антибиотиков,  тиреоидных  гормонов,  препаратов  лития  приводит  к  выраженным  нарушениям  фосфорно-кальциевого  обмена  и  развитию  вторичного  ювенильного  остеопороза  лекарственной  этиологии. 

Основные  принципы  лечения  ювенильного  остеопороза  заключаются  в  устранении  модифицируемых  факторов  риска,  способствующих  прогрессированию  первичного  (идиопатического)  остеопороза;  выявление  и  контроль  течения  первичной  нозологии,  индуцирующей  развитие  вторичного  остеопороза;  медикаментозная  коррекция  ранних  стадий  остеопороза  с  целью  предотвращения  развития  осложнений,  индивидуальный  подход  и  достижение  максимальной  комплаентности  терапии.

Единственной  группой  средств,  официально  разрешённой  для  лечения  и  профилактики  остеопении/остеопороза  у  взрослых  и  детей,  являются  препараты  кальция  и  витамина  D  (препараты  первой  линии).  Среди  солей  кальция  наиболее  целесообразно  применять  таблетированные  пероральные  формы  лактата,  глюконата  и  карбоната  кальция,  либо  их  сочетание  (Кальций-Сандоз  Форте),  либо  витаминно-минеральные  комплексы  (Натекаль  Д3,  Кальцид,  Кальцемин  Адванс).  Парентеральные  растворы  кальция  хлорида  и  кальция  лактата  используются  при  острой  недостаточности  кальция  (кровотечения,  тетания,  спазмофилия,  аллергические  заболевания,  как  антидоты  при  отравлении  солями  Mg,  щавелевой  кислоты,  антикоагулянтами,  блокаторами  Ca-каналов),  поэтому  не  входят  в  схему  терапии  остеопороза.  Содержание  кальция  выше  в  неорганических  солях  (карбонат  кальция  —  40  %  Ca),  чем  в  органических  (цитрат  кальция  —  21  %  Ca,  лактат  кальция  —  13  %  Ca,  глюконат  кальция  —  9  %  Ca).  Высокой  биодоступностью  обладают  соли  кальция  (цитрат,  карбонат  и  лактат  кальция),  максимальной  —  витаминно-минеральные  комплексы  (+  вит.  D,  бор,  цинк,  медь,  марганец).  Глюконат  кальция  содержит  всего  9  %  микроэлемента  и  имеет  низкую  биодоступность.  При  применении  карбоната  кальция  необходимо  учитывать  его  способность  снижать  кислотность  желудочного  сока.  Несомненно,  что  в  клинической  педиатрической  практике  одним  из  критериев  правильного  лечения  являются  «on-label»  назначения,  а  именно  учёт  возрастной  группы  ребёнка.  Например,  Кальций-Сандоз  Форте  не  рекомендуется  для  применения  у  детей  в  возрасте  до  3-х  лет,  а  Натекаль  Д3  и  Кальцемин  Адванс  —  до  12-ти  лет  в  связи  с  отсутствием  данных  по  эффективности  и  безопасности  у  данной  категории  лиц.  В  настоящее  время  препараты  нативного  витамина  D  (эргокальциферол  и  холекальци-ферол)  назначают  перорально  капельно  в  масляных  растворах,  поскольку  биодоступность  жирорастворимого  витамина  значительно  повышается.  Спиртовые  растворы,  драже  и  капсулы  нативного  витамина  D  в  лечении  любых  типов  ювенильного  остеопороза/остеопении  не  применяются.  К  активным  метаболитам  витамина  D  относят  Альфакальцидол  (Оксидевит,  Альфа  Д3-Тева,  Этальфа),  разрешённый  для  применения  у  детей  старше  3-х  лет  в  различных  лекарственных  формах,  и  Кальцитриол,  противопоказанный  лицам  до  18-ти  лет  [4]. 

В  зависимости  от  ведущего  пути  формирования  остеопороза  (нарушения  процессов  остеосинтеза  или  остеорезорбции)  возможна  оптимизация  терапии  путем  назначения  препаратов  второй  линии,  стимулирующих  образование  костной  ткани  (соматотропин,  анаболические  стероиды)  или  тормозящих  её  резорбцию  (бисфосфонаты,  кальцитонин,  эстрогены,  селективные  модуляторы  эстрогеновых  рецепторов)  [5,  c.  173]. 

Бисфосфонаты  находят  ограниченное  применение  в  педиатрической  практике  ввиду  их  недостаточно  доказанной  эффективности  и  безопасности  из-за  отсутствия  клинического  опыта.  В  России  единственным  официально  разрешённым  для  лечения  и  профилактики  ювенильного  остеопороза  бисфосфонатом  является  этидроновая  кислота  (Ксидифон),  обладающая  крайне  низкой  активностью  в  отношении  ингибирования  ферментов  остеокластов  [4].  В  зарубежной  литературе  опубликованы  результаты  рандомизированных  клинических  исследований,  свидетельствующих  об  эффективности  препаратов  II  поколения  (Памидроновая  и  Алендроновая  кислоты)  у  детей  с  вторичным  ювенильным  остеопорозом  [8,  с.  1295;  11,  с.  336].  В  случае  необходимости  назначения  препаратов  II  и  III  поколения  должны  быть  обоснованы  чёткие  строгие  показания  (несовершенный  остеогенез,  болезнь  Педжета)  и  схемы  лечения  по  Международным  протоколам  терапии  остеопороза,  предоставлены  Протокол  разрешения  Этического  комитета  медицинской  организации  и  информированное  согласие  родителей  ребёнка.  Например,  несовершенный  остеогенез  у  детей  входит  в  «Перечень  жизнеугрожающих  и  хронических  прогрессирующих  редких  (орфанных)  заболеваний,  приводящих  к  сокращению  продолжительности  жизни  граждан  и  инвалидности»,  утверждённый  Постановлением  Правительства  РФ  от  26.04.2012  г.  №  403  [2,  с.  2],  в  связи  с  чем  детям  с  данной  патологией  бесплатно  проводится  курс  терапии  бисфосфонатами.  В  качестве  схемы  применяют  Международный  протокол  лечения  остеопороза  (Glorieux  F.H.  et  al.,  1998)  [7,  c.  950]. 

До  недавнего  времени  кальцитонин  и  его  аналоги  активно  использовались  в  клинической  практике  для  лечения  ювенильного  остеопороза.  Письмо  Федеральной  службы  по  надзору  в  сфере  здравоохранения  от  21.09.2012  г.  №  04И-876/12  гласит:  «Европейское  агентство  по  оценке  лекарственных  средств  (EMA),  опираясь  на  результаты  рандомизированных  клинических  исследований,  не  рекомендует  использовать  кальцитонин  и  его  аналоги  для  терапии  системного  остеопороза  любых  типов,  кроме  болезни  Педжета,  в  связи  с  риском  развития  злокачественных  новообразований»  [1,  c.  1].  В  США  по  приказу  Food  and  Drug  Administration  было  запрещено  использование  назальных  спреев  с  содержанием  кальцитонина  для  лечения  остеопороза.  Данные  препараты  были  изъяты  из  продажи  с  1  декабря  2013  г.  Учитывая  наличие  серьёзных  побочных  эффектов  кальцитонина,  назначение  гормона  и  его  аналогов  запрещено,  за  исключением  болезни  Педжета.

Эстрогены  и  селективные  модуляторы  эстрогеновых  рецепторов  показаны  лицам  женского  пола  при  вторичных  аменореях  в  сочетании  с  остеопорозом  и  синдроме  Шерешевского-Тернера  [4].  Назначение  данных  препаратов  при  первичном  и  других  видах  вторичного  остеопороза  в  детском  возрасте  неприемлемо  из-за  нежелательного  вмешательства  в  гормональный  фон  ребёнка  или  подростка.

Прямых  доказательств  использования  гормона  роста  для  лечения  первичного  (идиопатического)  ювенильного  остеопороза  нет.  Соматотропин  применяется  в  качестве  заместительной  терапии  при  остеопорозе  у  детей,  развившегося  на  почве  дефицита  эндогенного  соматотропина,  а  также  при  несовершенном  остеогенезе. 

Анаболические  стероиды  самостоятельного  значения  в  лечении  остеопороза  у  детей  не  имеют.  В  педиатрической  практике  предпочтение  отдают  производным  эстрена  ввиду  низкой  андрогенной  активности.  Показаниями  к  применению  анаболических  стероидов  являются  остеопороз,  обусловленный  дефицитом  андрогенов,  остеопороз  первичный  и  посттравматический. 

Остеогенон  обладает  максимальной  биодоступностью,  первично  активен  за  счёт  содержания  необходимых  компонентов  для  синтеза  костной  ткани.  Самостоятельного  значения  в  терапии  ювенильного  остеопороза  не  имеет  в  связи  с  отсутствием  данных  о  безопасности  и  эффективности  у  лиц  младше  18  лет.

Таким  образом,  рациональная  фармакотерапия  остеопороза  у  детей  включает  применение  препаратов  кальция,  витамина  D,  бисфосфонатов.

По  данным  зарубежных  авторов  [10,  c.  315],  в  перспективе  для  лечения  остеопороза  у  детей  находятся  новые  препараты: 

·     соматомедины  (инсулиноподобный  фактор  роста-1);

·     новые  аналоги  витамина  D;

·     соли  стронция;

·     остеопротегерин  (рецептор  семейства  ФНО,  ингибирующий  связывание  RANKL  остеокластов  с  RANK);

·     кальцимиметики  (стимуляторы  CaSR);

·     человеческие  моноклональные  антитела  (IgG  к  RANKL  остеокластов).

Список  литературы:

1. О  новых  данных  по  безопасности  лекарственного  препарата  Миакальцик:  письмо  от  21  сен.  2012  г.  №  04И-876/12  //  Федеральная  служба  по  надзору  в  сфере  здравоохранения.  2012.  —  С.  1—5. 
2. О  порядке  ведения  Федерального  регистра  лиц,  страдающих  жизнеугрожающими  и  хроническими  прогрессирующими  редкими  (орфанными)  заболеваниями,  приводящими  к  сокращению  продолжительности  жизни  граждан  или  их  инвалидности,  и  его  регионального  сегмента:  постановление  Правительства  РФ  от  26  апр.  2012  г.  №  403  //  Министерство  здравоохранения  РФ.  2012.  —  С.  1—6.
3. Почкайло  А.С.,  Руденко  Е.В.,  Жерносек  В.Ф.,  Руденко  Э.В.  Проблема  остеопении  и  остеопороза  у  детей  //  Медицина.  —  2007.  —  №  4.  —  С.  41—45.
4. Регистр  лекарственных  средств.  Электронная  энциклопедия  лекарств  2013  —  2012.  —  №  21.  Систем.  требования:  µTorrent.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://rutracker.org/forum/viewtopic.php?t=4271272  (дата  обращения:  01.03.  2014).
5. Тыртова  Д.А.,  Эрман  М.В.,  Тыртова  Л.В.,  Ивашикина  Т.М.  Остеопороз  в  детском  и  подростковом  возрасте:  Состояние  проблемы  //  Вестник  Санкт-Петербургского  университета.  —  2009.  —  №  21.  —  С.  164—174.
6. Campos  L.M.A.,  Liphaus  B.L.,  Silva  C.A.A.,  et  al.  Osteoporosis  in  childhood  and  adolescence  //  J.  Pediatr.  (Rio  J.).  —  2003.  —  №  6.  —  С.  481—488.
7. Glorieux  F.H.,  Bishop  N.J.,  Plotkin  H.,  et  al.  Cyclic  Administration  of  Pamidronate  in  Children  with  Severe  Osteogenesis  Imperfecta  //  N  Engl  J  Med.  —  1998.  —  №  339.  —  C.  947—952.
8. Rauch  F.,  Travers  R.,  Plotkin  H.,  Glorieux  F.H.  The  effects  of  intravenous  pamidronate  on  the  bone  tissue  of  children  and  adolescents  with  osteogenesis  imperfecta  //  Journal  of  Clinical  Investigation.  —  2002.  —  №  110.  —  С.  1293—1299.
9. Report  of  a  WHO  Scientific  group.  Prevention  and  Management  of  osteoporosis  //  World  Health  Organization.  2003.  —  С.  1—206.
10. Skowronska-Jozwiak  E.,  Lorenc  R.S.  Metabolic  bone  disease  in  children:  etiology  and  treatment  options  //  Treat  Endocrinol.  —  2006.  —  №  5.  —  С.  297—318. 
11. Vallo  A.  Osteogenesis  imperfecta:  Anthropometric,  skeletal  and  mineral  metabolic  effects  of  long-term  intravenous  pamidronate  therapy  //  Acta  Paediatrica.  —  2006.  —  №  95.  —  С.  332—339.