РОЛЬ  ДИСГОРМОНАЛЬНЫХ  СОСТОЯНИЙ  В  ПАТОГЕНЕЗЕ  РАКА  МОЛОЧНОЙ  ЖЕЛЕЗЫ

Андрианова  Ксения  Николаевна

студент  6  курса,  лечебный  факультет  БГМУ,  Республика  Беларусь,  г.  Минск

E-mail:  ksusha1510@mail.ru

Степанова  Наталья  Александровна

научный  руководитель,  канд.  мед.  наук,  доц.  каф.  патологической  физиологии  БГМУ,  Республика  Беларусь,  г.  Минск

Рак  молочной  железы  является  самым  распространенным  онкологическим  заболеванием  женщин. 

В  настоящее  время  точные  причины  развития  рака  груди  окончательно  не  изучены.  Предполагается,  что  риск  развития  злокачественной  опухоли  молочной  железы  значительно  повышается  под  влиянием  некоторых  факторов  риска:  наследственность;  раннее  установление  менструации  и  позднее  наступление  менопаузы;  поздние  первые  или  последние  роды,  отсутствие  или  малое  количество  родов  и  кормлений  грудью;  пролиферативные  заболевания  гениталий;  радиация;  травмы  молочной  железы.

  Результаты  многочисленных  клинических  и  экспериментальных  исследований  свидетельствуют  о  роли  гормональных  нарушений  в  этиопатогенезе  гиперплазий  и  рака  молочной  железы.  Дисгормональные  гиперплазии  молочных  желез  представляют  собой  группу  предопухолевых  заболеваний,  частота  малигнизации  которых  остается  довольно  высокой.  На  фоне  гормональных  гиперплазий  молочных  желез  нередко  развивается  рак.

Регуляция  роста  и  развития  молочной  железы  происходит  под  сложным  гормональным  воздействием.  Основную  роль  в  регуляции  всех  процессов  в  железе  играют  эстрогены,  прогестерон  и  пролактин.

Эстрогены  способствуют  пролиферации  протоков  молочных  желез.  Влияют  на  рост  и  развитие  протоков  и  соединительной  ткани.

Механизмы  действия  эстрогенов  следующий:

1.  Прямая  стимуляция  клеточной  пролиферации  за  счет  взаимодействия  эстрадиола,  связанного  с  эстрогенным  рецептором  ядерной  ДНК.

2.  Непрямой  механизм  за  счет  индукции  синтеза  факторов  роста,  действующих  на  эпителий  молочной  железы  аутокринно  и  паракринно.

3.  Стимуляция  клеточного  роста  за  счет  отрицательной  обратной  связи.

Эффект  эстрогенов  опосредуется  через  эстрогеновые  рецепторы  (estrogen  receptor,  ER),  которые  принадлежат  к  суперсемейству  нуклеарных  рецепторов.  для  механизма  работы  эстрогенового  рецептора  характерны  следующие  особенности.  В  отсутствии  гормона  рецептор  неактивен.  Он  связан  с  протеином  теплового  шока  (heat  shock  protein,  hsp  90),  который  препятствует  переходу  рецептора  в  активное  конформационное  состояние.  Взаимодействие  гормонального  лиганда  (эстрогена)  с  лиганд-связывающим  доменом  рецептора  вызывает  диссоциацию  стабилизаторного  протеина  hsp90,  рецептор  фосфорилируется  и  приобретает  активный  статус.  После  этого,  рецептор,  как  гетеродимер,  связывается  с  эстрогеновым  ответным  элементом  (ERE,  estrogen  response  element)  или  другим  альтернативным  ответным  элементом,  локализованными  в  области  промотеров  различных  генов.  Последующая  рецептор-зависимая  экспрессия  генов  определяется  способностью  эстрогенового  рецептора  присоединять  коактиваторные  белки  к  промотерам.  Коактиваторные  белки  (гистон-ацетилтрансфераза,  убиквитин  лигаза,  метилтрансфераза,  группа  коактиваторов  стероидных  рецепторов  и  др.)  обладают  внутренней  энзиматической  активностью  и  характеризуются  множественными  LXXLL  мотивами  (повторяющиеся  аминокислотные  последовательности),  где  L  —  это  лейцин,  а  X  —  любая  другая  аминокислота.  Данные  мотивы  позволяют  им  реагировать  с  AF-2  доменом  рецептора  [4].

В  настоящее  время  общепризнанной  является  модель  многоступенчатого  канцерогенеза,  включающая  этапы  инициации,  промоции  и  прогрессии.

Под  воздействием  различных  физических,  химических,  вирусных  агентов  происходит  повреждение  ДНК  клетки,  инициация  мутации  протоонкогенов  и  превращение  их  в  онкогены,  которые  являются  стимуляторами  роста  путем  продукции  мутантных  факторов  роста  или  их  поверхностных  рецепторов  (эта  стадия  называется  инициацией). 

Однако,  для  развития  рака  недостаточно  повышенного  выделения  стимулирующих  факторов.  Каждая  клетка  в  ядре  имеет  регулирующие  белки,  которые  могут  останавливать  безудержный  рост.  Это  так  называемые  супрессорные  гены.  Наиболее  известный  супрессорный  ген  р-53  локализуется  на  хромосоме  17  (17q13).  Мутация  или  даже  небольшое  изменение  формы  молекулы  этого  гена  приводит  к  утрате  супрессивных  свойств  и  стимуляции  опухолевого  процесса.  Потенциально  важным  новым  прогностическим  фактором  при  раке  молочной  железы  является  сниженная  экспрессия  предполагаемого  антиметастатического  гена  Nm  23.

Вероятность  успешной  инициации  невысока,  однако  если  она  произошла,  эстрогены  обеспечивают  репликацию  поврежденной  клетки  до  того,  как  эти  повреждения  будут  восстановлены.  Таким  образом,  эстрогены  обеспечивают  в  канцерогенезе  этап  промоции  и  являются  обязательным  элементом  развития  рака  молочной  железы  [3].

Выявление  рецепторов  эстрогенов  и  прогестерона  на  поверхностной  мембране  клеток  рака  молочной  железы  открыло  большие  перспективы.  Их  определение  в  значительной  степени  облегчает  подбор  больных  для  последующей  гормонотерапии.

Современные  достижения  в  молекулярной  и  генетической  онкологии  обосновали  применение  антиэстрогенной  терапии  на  основании  определения  экспрессии  рецепторов  эстрогенов  и  прогестерона  (ER/PR)  в  опухоли,  выявление  роли  трансформирующего  фактора  роста-альфа,  генов  пролиферативной  активности  (HER-2/neu  и  Ki-67),  экспрессии  регулирующих  белков  p53  и  др.  [2].

В  современном  индустриальном  обществе  производится  и  выделяется  в  окружающую  среду  большое  количество  химических  соединений,  которые  оказывают  эстрогенный,  а  в  некоторых  случаях  антиандрогенный  эффект.  Эти  вещества  различной  химической  природы,  получившие  название  ксеноэстрогенов  включают  большую  группу  пестицидов  (эндосульфан,  дельдрин,  токсафен,  хлордан),  медицинских  препаратов,  нефтепродуктов,  пищевых  добавок,  которые  связываясь  с  эстрогеновым  рецептором  стромальных  клеток  молочной  железы,  способны  индуцировать  или  стимулировать  онкологическое  заболевание.  Естественные  гормоны,  продуцируемые  железами  внутренней  секреции,  циркулируют  в  кровотоке  очень  непродолжительный  промежуток  времени,  выполняют  свою  специфическую  задачу  и  разрушаются  естественными  механизмами.  Напротив,  ксенобиотики,  относящиеся  к  группе  эффекторов  эндокринной  системы,  хотя  и  имеют  меньшую  специфическую  активность,  поступают  в  организм  человека  постоянно  и  в  значительных  количествах,  быстро  не  разрушаются  и  в  силу  этого  циркулируют  в  крови  в  течение  длительного  периода  времени.  Подобная  постоянная  активность  органов-мишеней  неблагоприятна  для  организма,  что  и  влечет  за  собой  развитие  соответствующей  патологии  [5].

Фитоэстрогены  —  биологически  активные  вещества  растительного  происхождения,  близкие  по  структуре  и  свойствам  к  естественным  женским  половым  гормонам.  Одним  из  механизмов,  объясняющих  противораковую  активность  фитоэстрогенов,  является  их  способность  связывать  и  активировать  человеческие  эстрогеновые  рецепторы  альфа  и  бета  (ER-альфа  и  ER-бета)  [5].

Таким  образом,  чаще  всего  в  развитии  дисгормональных  опухолей  играет  роль  не  избыток  или  недостаток  какого-то  одного  гормона,  а  сложное  нарушение  гормонального  баланса,  а  также  воздействие  на  организм  ксеноэстрогенов.  Дальнейшие  исследования  в  этой  области  позволят  не  только  понять  роль  нарушений  гормональной  регуляции  в  механизмах  возникновения  и  роста  опухолей  молочной  железы,  но  и  позволят  использовать  выявленные  закономерности  для  их  профилактики  и  лечения.

Список  литературы:

1. Бондарь  Г.В.  Первично-неоперабельный  рак  молочной  железы/  Г.В.  Бондарь,  И.Е.  Седаков,  В.Г.  Шлопов//  СПб.  2006.
2. Каневцов  В.В.  Оптимизация  подходов  к  диагностике  и  лечению  заболеваний  молочной  железы/  В.В.  Каневцов//  М.  2004.
3. Моисеенко  В.М.  Современное  лекарственное  лечение  местно-распространенного  и  метастатического  рака  молочной  железы/  В.М.  Моисеенко,  В.Ф.  Семиглазов,  С.А.  Тюляндин//  М.  1997.
4. Рудник  О.А.  Современные  представления  о  механизмах  работы  эстрогеновых  рецепторов/  О.А.  Рудник//  Медицинский  журнал  —  2005.  —  №  3  —  С.  23—27.
5. Стожаров  А.Н.  Медицинская  экология/  А.Н.  Стожаров//  Мн.  2007  —  С.  217—220.