АУТОИММУННЫЕ  ЗАБОЛЕВАНИЯ  КОЖИ  У  КОШЕК  И  СОБАК  НА  ПРИМЕРЕ  ЛИСТОВИДНОЙ  ПУЗЫРЧАТКИ.  ПРИЧИНЫ  ВОЗНИКНОВЕНИЯ,  КЛИНИЧЕСКИЕ  ПРИЗНАКИ,  ДИАГНОСТИКА,  ЛЕЧЕНИЕ

Семенова  Анастасия  Александровна

студент  2  курса,  кафедра  ветеринарии  и  физиологии  животных  КФ  РГАУ-МСХА  им.  К.А.  Тимирязева,  РФ,  г.  Калуга

Е-mail :  sunny.chesheere@gmail.com

Бегинина  Анна  Михайловна

научный  руководитель,  канд.  биол.  наук,  ст.  преподаватель  КФ  РГАУ-МСХА,  РФ,  г.  Калуга

Как  известно,  кроме  обычного  иммунитета,  отвечающего  за  защиту  организма  от  чужеродных  элементов,  существует  аутоиммунитет,  который  обеспечивает  утилизацию  старых  и  разрушенных  клеток  и  тканей  собственного  организма.  Но  иногда  иммунная  система  начинает  «атаковать»  нормальные  клетки  и  ткани  собственного  организма,  в  результате  чего  появляется  аутоиммунное  заболевание.

Аутоиммунные  заболевания  кожи  –  это  очень  малоизученная  область  в  ветеринарной  медицине.  Небольшой  процент  заболеваемости  обуславливает  плохое  знание  данных  заболеваний  и,  как  следствие,  постановку  неправильного  диагноза  и  выбор  неправильного  лечения  ветеринарными  врачами.

Одними  из  таких  заболеваний  являются  заболевания  пемфигоидного  комплекса  (пузырчатка).

У  животных  было  обнаружено  несколько  видов  пузырчатки:

·     Листовидная  пузырчатка  (ЛП)

·     Эритематозная  пузырчатка  (ЭП) 

·     Пузырчатка  обыкновенная

·     Вегетирующая  пузырчатка 

·     Паранеопластическая  пузырчатка

·     болезнь  Хейли-Хейли. 

Наиболее  часто  у  животных  встречаются  листовидная  и  эритематозная  пузырчатка.

Пузырчатка  относится  к  органоспецифическим  аутоиммунным  заболеваниям.  В  основе  патогенеза  заболеваний  данного  типа  лежит  образование  аутоантител  к  тканевым  и  клеточным  структурам  кожи.  Вид  пузырчатки  определяют  по  преобладающему  типу  антител.

Причины  возникновения

Точные  причины  возникновения  данного  заболевания  до  конца  не  установлены.  Большинство  ветеринарных  врачей,  сталкивавшихся  с  данным  заболеванием,  отмечают,  что  сильные  стрессы,  долгое  пребывание  на  солнце  усугубляют  течение  болезни  и,  возможно,  могут  также  стать  причиной  возникновения  пузырчатки.  Поэтому  при  возникновении  симптомов  пузырчатки  рекомендуется  исключить  (или  свести  до  минимума)  пребывание  животного  на  солнце. 

Некоторые  исследователи  в  своих  статьях  указывают,  что  пузырчатка  может  быть  вызвана  в  результате  применения  некоторых  препаратов,  таких  как  Метимазол,  Промерис  и  антибиотики  (сульфаниламиды,  Цефалексин).  Еще  одна  распространенная  точка  зрения  заключается  в  том,  что  развитие  болезни  может  происходить  в  результате  других  хронических  кожных  заболеваний  (например,  аллергий,  дерматитов).  Однако  нет  доказательств  и  исследований  в  поддержку  данного  мнения.

Одной  из  причин  заболевания  можно  выделить  генетическую  предрасположенность.  В  медицине  был  сделан  ряд  исследований,  в  ходе  которых  было  выяснено,  что  у  ближайших  родственников  больного  аутоиммунным  заболеванием  обнаруживается  повышенное  количество  аутоантител.  Исходя  из  того,  что  некоторые  породы  в  большей  степени  подвержены  заболеванию,  можно  сделать  вывод  о  передаче  данного  заболевания  по  наследству  у  животных.

Пузырчатка  может  возникнуть  в  результате  стимуляции  лекарством  генетической  предрасположенности  организма  к  развитию  пузырчатки. 

На  данный  момент  не  существует  способов  выяснить,  является  ли  пузырчатка  спонтанной  или  спровоцированной.

Листовидная  пузырчатка   (Pemphigus  foliaceus). 

Рисунок  1.  Схема  расположения  поражений  на  голове  при  ЛП

Впервые  описана  в  1977  году,  встречается  в  2  %  случаев  от  числа  встречаемости  всех  заболеваний  кожи.  Породная  предрасположенность  у  собак:  акиты,  финский  шпиц,  ньюфаундленд,  чау-чау,  таксы,  бородатый  колли,  доберман  пинчер.  Породная  предрасположенность  у  кошек  отсутствует.  Заболевают  чаще  животные  среднего-пожилого  возраста.  Связи  заболеваемости  с  полом  не  отмечено.  Кроме  собак  и  кошек  болеют  также  лошади. 

По  причинам  возникновения  чаще  всего  пузырчатку  подразделяют  на  формы:  спонтанная  (наибольшая  предрасположенность  отмечена  у  акит  и  чау-чау)  и  вызванная  лекарствами  (предрасположенность  отмечена  у  лабрадоров  и  доберманов).

Клинические  проявления .  Поражается  обычно  кожа  спинки  носа,  ушей,  мякишей  стоп  и  слизистые  оболочки  ротовой  полости  и  глаз.  Другие  части  тела  также  могут  быть  подвержены  поражению.  Повреждения  при  ЛП  неустойчивы  и  могут  прогрессировать  от  эритематозных  пятен  к  папулам,  от  папул  к  пустулам,  затем  к  коркам  и  проявляться  периодически.  Повреждения 

Рисунок  2.  Схема  расположения  поражений  на  туловище  и  конечностях  при  ЛП

сопровождаются  алопецией  и  депигментацией  атакованных  участков.  Из  системных  проявлений  встречается  анорексия,  гипертермия,  подавленное  состояние.

Характерная  особенность  —  крупные,  несвязанные  с  фолликулами  пустулы  (пустулы  в  фолликулах  также  могут  присутствовать). 

Эритематозная  (себорейная)  пузырчатка   (Pemphigus  erythematosus)

Болеют,  в  основном,  собаки  долихоцефальных  пород.  Породная  или  возрастная  предрасположенность  кошек  не  отмечена.  Поражения  ограничиваются,  как  правило,  спинкой  носа,  где  обнаруживаются  эрозии,  корки,  ссадины,  язвы,  иногда  —  пустулы  и  пузыри,  а  также  алопеция  и  депигментация  кожи.  Данный  вид  пузырчатки  можно  считать  более  легкой  формой  ЛП.  При  неподходящем  или  несвоевременном  лечении  может  переходить  в  листовидную  форму  пузырчатки.

Патогенез

Сходен  как  у  эритематозной,  так  и  у  листовидной  пузырчатки.  В  основе  патогенеза  этого  лежит  образование  аутоантител  против  поверхностных  антигенов  клеток  эпидермиса,  в  результате  чего  активизируются  иммунные  реакции,  приводящие  к  акантолизу  (нарушению  связей  между  клетками  эпидермиса)  и  расслаиванию  эпидермиса.  Следствием  акантолиза  являются  везикулы  и  пустулы,  которые  часто  сливаются  с  образованием  пузырей.

Постановка  диагноза

Диагноз  ставят  на  основе  анамнеза,  клинических  проявлений,  пробной  антибиотикотерапии.  Однако  поставить  точный  диагноз  аутоиммунного  кожного  заболевания,  основываясь  только  на  клинических  признаках,  невозможно  из-за  сходства  многих  дерматологических  как  аутоиммунных,  так  и  иммунноопосредованных  заболеваний,  а  также  из-за  присоединения  вторичных  инфекционных  заболеваний  кожи.  Поэтому,  советуют  делать  более  глубокие  исследования,  такие  как  цитология  и  гистология,  для  обнаружения  и  контроля  вторичных  инфекционных  заболеваний.

Цитология

Данный  тест  может  стать  определяющим  диагноз.  Характерной  особенностью  заболеваний  пемфигоидного  ряда  является  присутствие  большого  количества  акантоцитов  в  сопровождении  нейтрофилов.  Акантоциты  —  это  клетки  больших  размеров,  в  3—5  раз  превышающих  размер  нейтрофилов,  известны  также  как  акантолитические  креатиноциты.  Акантолитические  креатиноциты  —  это  отделенные,  потерявшие  в  результате  акантолиза  связь  друг  с  другом,  эпидермоциты.

Гистопатология

При  ЛП  ранними  гистопатололгическими  признаками  являются  межклеточный  отек  эпидермиса  и  деструкция  десмосом  в  нижних  участках  росткового  слоя.  В  результате  потери  связи  между  эпидермоцитами  (акантолиз)  вначале  образуются  щели,  а  затем  пузыри,  располагающиеся  под  роговым  или  зернистым  слоем  эпидермиса.

При  надлежащем  проведении  биопсии  можно  с  точностью  поставить  диагноз,  а  также  определить  вторичные  инфекционные  заболевания.  При  проведении  биопсии  специалисты-дерматологи  советуют  брать  не  менее  5  проб.  При  отсутствии  пустул  следует  брать  биопсию  папул  или  пятен,  т.  к.  они  могут  содержать  в  себе  микропустулы.  Т.  к.  гистологически  некоторые  заболевания  похожи  на  пузырчатку  (пиодермия,  дерматомикозы),  следует  использовать  окрашивание  по  Граму  (на  бактерии)  и  окрашивание  для  определения  грибков  (GAS,  PAS).

Повторные  исследования  делаются  при  отсутствии  ответа  на  лечение,  а  также  при  повторном  рецидиве.

Для  того,  чтобы  убедиться  в  отсутствии  вторичных  инфекционных  заболеваний,  обязательно  делают  посев  на  дерматофиты  и  обследуют  животное  в  лампе  Вуда. 

Дифференциальные  диагнозы:  Демодекоз,  Дерматофития,  Дискоидная  красная  волчанка  (ДКВ),  Подроговичный  пустулезный  дерматоз,  Пиодермия,  Лейшманиоз,  Себаденит.

Лечение.

Лечение  аутоиммунных  кожных  заболеваний  подразумевает  изменение  или  регулирование  иммунологических  реакций  посредством  фармакотерапии.  Оно  сводится  к  достижению  ремиссии  и  ее  поддержании. 

Основными  лекарственными  препаратами  являются  глюкокортикоиды. 

Перед  выбором  данной  схемы  лечения  необходимо:  иметь  в  виду,  что  лечение  проводится  глюкокортикоидами  и  иммуносупрессорами,  в  связи  с  чем  необходимо  точно  поставить  диагноз  и  знать  возможные  побочные  эффекты  и  методы  их  предотвращения;  знать  о  наличии  каких-либо  заболеваний  у  животного,  при  которых  противопоказано  лечение  глюкокортикоидами.

Обычно  назначают  Преднизолон  собакам  в  дозах  1  мг/кг  каждые  12  часов.  Если  в  течение  10  дней  не  происходит  улучшений,  дозу  увеличивают  до  2—3  мг/кг  каждые  12  часов.  После  достижения  ремиссии  (приблизительно  через  месяц-два)  дозу  постепенно  снижают  до  0,25—1  мг/кг  каждые  48  часов.  Кошкам  назначают  Преднизолон  в  дозах  2—6  мг/кг  в  день,  постепенно  снижая  до  минимальной.  Преднизолон  требует  активации  в  печени,  поэтому  его  применяют  только  перорально.

Примерно  в  40  %  случаев  заболеваний  собак,  при  достижении  ремиссии  и  постепенном  снижении  дозы,  удается  полностью  отменить  препарат,  возвращаясь  к  нему  лишь  во  время  обострений. 

В  ветеринарии  официально  разрешено  применять  только  пять  глюкокортикоидых  средств  с  разными  лекарственными  формами,  временем  действия  и  дополнительными  препаратами.  Необходимо  иметь  в  виду,  что  лечение  длительное  и  в  соответствии  с  этим  подбирать  препарат.  Важно  помнить,  что  глюкокортикоиды  имеют  метаболический  угнетающий  эффект  на  взаимосвязь  гипоталамус  —  гипофиз  —  кора  надпочечников,  что  приводит  к  атрофии  коры  надпочечников.  Поэтому  стоит  выбирать  препарат  со  средней  длительностью  биологического  эффекта,  чтобы  после  достижения  ремиссии,  при  введении  препарата  каждые  48  часов,  организм  имел  возможность  восстановиться,  снижая  таким  образом  вероятность  осложнений.  По  этой  причине  обычно  применяют  Преднизолон  или  Метилпреднизолон,  т.  к.  их  продолжительность  биологического  эффекта  составляет  12—36  часов.

Метилпреднизолон  обладает  минимальной  минералокортикоидной  активностью,  поэтому  его  целесообразно  назначать,  например,  в  случае  синдрома  полиурии-полидипсии.  Данный  препарат  назначают  в  дозах  0,8—1,5  мг/кг  2  раза  в  сутки  до  достижения  ремиссии,  затем  снижают  до  поддерживающей  дозы  0,2—0,5  мг/кг  каждые  48  часов.

Глюкокортикоиды  могут  усиливать  экскрецию  К⁺  и  уменьшать  экскрецию  Na⁺.  Поэтому  необходимо  проводить  мониторинг  состояния  почек,  надпочечников  (из-за  угнетения  взаимосвязи  гипоталамус-гипофиз-кора  надпочечников  и  последующей  атрофии  надпочечников)  и  контролировать  уровень  К  в  организме.

Иногда  применения  одних  только  глюкокортикоидов  недостаточно.  Поэтому  для  достижения  лучшего  эффекта  совместно  с  глюкокортикоидами  применяются  цитостатики.  Наиболее  часто  применяют  Азатиоприн  в  дозе  2,2  мг/кг  каждый  день  или  через  день  в  сочетании  с  адекватной  дозой  глюкокортикоида.  При  достижении  ремиссии,  дозы  обоих  препаратов  постепенно  снижают  до  минимально  эффективных,  которые  вводят  через  день.  Для  кошек  Азатиоприн  является  опасным  препаратом,  т.  к.  сильно  подавляет  деятельность  костного  мозга.  Вместо  него  назначают  Хлорамбуцил  в  дозах  0,2  мг/кг.

Кроме  Азатиоприна  и  Хлорамбуцила  применяют  Циклофосфан,  Циклоспорин,  Циклофосфамид,  Сульфазалазин  и  т.  д.

Среди  побочных  эффектов  совместного  лечения  глюкокортикоидами  и  цитостатиками  выделяют  рвоту,  диарею,  подавление  функции  костного  мозга,  пиодермию.  Может  возникать  гепатотоксический  эффект  вследствие  тосического  действия  азатиоприна  (возрастает  активность  печеночных  ферментов),  поэтому  стоит  применять  азатиоприн  с  гепатопротекторами.  Использование  Преднизолона  (в  дозах  1—2  мг/кг)  и  Циклоспорина  увеличивает  риск  возникновения  опухолей.

В  лечении  пузырчатки  используется  также  хризотерапия  (лечение  с  помощью  препаратов  золота).  По  данным  американских  исследователей  она  эффективна  в  23  %  случаев  заболевания  собак  и  в  40  %  случаев  кошек.  Используют  как  монотерапию  солями  золота,  так  и  в  сочетание  хризотерапии  с  глюкокортикоидами.

Внутримышечно  вводят  Миокризин  в  начальных  дозах  1  мг  (для  кошек  и  собак  массой  менее  10  кг)  и  5  мг  (для  животных  массой  свыше  10  кг)  один  раз  в  неделю.  Дозу  удваивают,  если  в  течение  семи  дней  отсутствуют  побочные  эффекты.  При  отсутствии  побочных  эффектов  лечение  продолжают  при  дозах  1  мг/кг  раз  в  неделю.

Кроме  Миокризина,  в  ветеринарии  описано  применение  препарата  Ауранофина.  Он  имеет  меньше  побочных  эффектов  и  больше  подходит  для  длительного  лечения,  т.к.  вводится  перорально.  Используют  Ауранофин  в  дозах  0,02—0,5  мг/кг  каждые  12  часов  перорально.  Препарат  легче  переносится  животными,  побочные  эффекты  отмечаются  реже.

Прогноз   при  данных  заболеваниях  неблагоприятен.  Чаще,  при  отсутствии  лечения  —  смертельно.  Прогноз  при  спровоцированной  препаратами  пузырчатке  может  быть  положительным,  при  отмене  препарата  и  короткого  курса  иммуносупрессоров.

Известны  случаи,  при  которых  после  отмены  препаратов  ремиссия  продолжалась  более  одного  года  и  даже  пожизненно.  По  данным  исследований  Пеннсильванского  Университета  10  %  случаев  заболеваний  собак  завершились  длительной  ремиссией  после  отмены  препаратов.  Аналогичные  результаты  получили  ученые  Университета  Северной  Каролины.  Другие  исследователи  отмечали  длительную  ремиссию  после  отмены  препаратов  в  40—70  %  случаев. 

Наибольший  процент  смертности  (90  %)  установлен  у  пациентов  во  время  первого  года  заболевания.

У  кошек  прогноз  этого  заболевания  лучше,  чем  у  собак.  Выживаемость  кошек  с  пузырчаткой  выше,  количество  кошек,  у  которых  отмечены  рецидивы  после  отмены  всех  препаратов  —  меньше.

Частный  клинический  случай

Анамнез.  Собака  породы  Черный  Русский  Терьер,  45  кг.  Первые  симптомы  появились  в  7  лет.  Сначала  воспалились  слизистые  оболочки  глаз,  затем,  через  несколько  дней  собака  отказалась  от  еды.  Было  обнаружено  воспаление  десен.  В  это  же  время  появились  повреждения  (пустулы)  на  мякишах  лап  и  спинке  носа.  Было  отмечено  повышение  температуры  и  угнетенное  состояние  животного.

Были  проведены  цитологические  и  гистологические  исследования  пустул,  взятых  с  мякишей  лап  и  спинки  носа.  В  результате  был  поставлен  диагноз  Листовидная  Пузырчатка.

Для  лечения  использовали  Преднизолон  в  дозе  25  мг  каждые  24  часа,  в  течение  4  дней.  Затем  в  течение  недели  дозу  увеличили  до  45  мг.  Преднизолон  применялся  совместно  с  Оротатом  Калия  (500  мг)  перорально.  Через  неделю  дозу  Преднизолона  постепенно  (в  течение  двух  недель)  снизили  до  5  мг  каждые  24  часа.  А  затем,  через  3  месяца  —  до  5  мг  —  каждые  48  часов.  Местно  для  обработки  поврежденных  пустулами  участков  кожи  применялись  тампоны,  смоченные  раствором  Мирамистина,  после  подсушивания  на  воздухе  —  Террамицин-спрей  с  последующим  нанесением  мази  Акридерм  гента.  При  этом,  постоянно,  до  полного  заживления  подушечек  лап  применялись  защитные  повязки  и  специальные  башмачки.  Из-за  регулярного  проявления  симптомов,  таких  как  алопеция,  депигментация,  появления  эритематозных  пятен  и  пр.,  был  назначен  витамин  Е  (100  мг  1  раз  в  день).  В  результате  данного  лечения  была  достигнута  стойкая  ремиссия  в  течение  полутора  лет.  Собака  находится  под  наблюдением.

Список  литературы:

1.Медведев  К.С.  Болезни  кожи  собак  и  кошек.  Киев:  "ВИМА",  1999.  —  152  с.:  ил.

2.Патерсон  С.  Кожные  болезни  собак.  Пер.  с  англ.  Е.  Осипова  М.:  «АКВАРИУМ  ЛТД»,  2000  —  176  с.,  илл.

3.Патерсон  С.  Кожные  болезни  кошек.  Пер.  с  англ.  Е.  Осипова  М.:  «АКВАРИУМ  ЛТД»,  2002  —  168  с.,  илл.

4.Ройт  А.,  Бростофф  Дж.,  Мейл  Д.  Иммунология.  Пер.  с  англ.  М.:  Мир,  2000.  —  592  с.

5.Bloom  P.B.  Диагностика  и  лечение  аутоиммунных  заболеваний  кожи  у  собак  и  кошек.  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://webmvc.com/show/show.php?sec=23&art=16   (дата  обращения  05.04.2015).

6.Dr.  Peter  Hill  BVSc  PhD  DVD  DipACVD  DipECVD  MRCVS  MACVSc  Veterinary  Specialist  Centre,  North  Ryde  -  Pemphigus  foliaceus:  review  of  clinical  signs  &  diagnosis  in  dogs  and  cats  [электронная  статья].

7.Jasmin  P.  Clinical  Handbook  of  Canine  Dermatology,  3d  ed.  VIRBAC  S.A.,  2011.  —  p.  175.

8.Ihrke  P.J.,  Thelma  Lee  Gross,  Walder  E.J.  Skin  Diseases  of  the  Dog  and  Cat  2^nd  ed.  Blackwell  Science  Ltd,  2005  —  p.  932.

9.Nuttall  T.,  Harvey  R.G.,  McKeever  P.J.  A  Colour  Handbook  of  Skin  Diseases  of  the  Dog  and  Cat,  2^nd  ed.  Manson  Publishing  Ltd,  2009  —  p.  337.

10.Rhodes  K.H.  The  5-minute  veterinary  consult  clinical  companion:  small  animal  dermatology.  USA:  Lippincott  Williams  &  Wilkins,  2004  —  p.  711.

11.Scott  D.W.,  Miller  W.H.,  Griffin  C.E.  Muller  &  Kirk's  Small  Animal  Dermatology.  6th  ed.  Philadelphia:  WB  Saunders;  2001:667-779.