БИОХИМИЧЕСКИЕ  МЕХАНИЗМЫ  ОБРАЗОВАНИЯ  СИНАПСОВ

Ишкинин  Руслан  Эдуардович

студент  4  курса,  Башкирский  государственный  медицинский  университет,  РФ,  Республика  Башкортостан,  г.  Уфа

E -mail:  ruslan.9031993@yandex.ru

Насртдинов  Ильмир  Галинурович

студент  4  курса,  Башкирский  государственный  медицинский  университет,  РФ,  Республика  Башкортостан,  г.  Уфа

E -mail:  i.nasrtdinov@mail.ru

Султанов  Руслан  Айратович

студент  4  курса,  Башкирский  государственный  медицинский  университет,  РФ,  Республика  Башкортостан,  г.  Уфа

E -mail:  sultanovruslan@mail.ru

Князева  Ольга  Александровна

научный  руководитель,  д-р  биол.  наук,  профессор  кафедры  биологической  химии,  Башкирский  государственный  медицинский  университет,  РФ,  Республика  Башкортостан,  г.  Уфа

Современные  представления  о  молекулярных  механизмах  формирования  долговременной  памяти  основаны  на  концепции,  согласно  которой  приобретение  нового  опыта  сопровождается  экспрессией  широкого  спектра  новых  белков  с  последующими  структурными  изменениями  синаптических  контактов  между  клетками  [2].  Каким  же  образом  образуются  новые  синаптические  связи,  играющие  одну  из  ключевых  ролей  в  формировании  долговременной  памяти?  На  основании  уже  известных  фактов  нами  предложена  гипотеза,  которая  может  раскрыть  один  из  аспектов  этого  сложного  явления.  Для  ее  обоснования  были  использованы  следующие  данные:

1.  В  экспериментальных  исследованиях  на  крысах  было  показано,  что  количество  синапсов  увеличивается  с  приобретением  опыта  [4].

2.  Движение  медиаторов  в  нейроно-глиальных  щелях  влияет  на  локализацию  нейрорецепторов.  Рецепторы,  вытесненные  из  синаптической  щели,  кластеризуются  у  квазистационарных  точек,  образуя  на  нейроне  мозаику  метаботропных  рецептивных  кластеров  (МРК). 

3.  Медиаторы,  интерферирующие  за  пределами  синапсов,  управляют  локальными  конформациями  МРК  [2].

4.  При  введении  серотонина  больным  шизофренией  отмечается  улучшение  памяти  и  внимания  [1].

5.  Изменения  активности  серотонинергической  системы  приводит  к  нарушению  синаптической  пластичности,  дисбалансу  нейрональных  связей  и,  как  следствие,  развитие  нейродегенеративных  заболеваний.

6.  Рецепторы  серотонина  являются  как  метаботропными  (5-НТ  1,2,4,5,6,7),  так  и  ионотропными  (5-НТ  3).  Причем  5-НТ  1,5  снижает  клеточный  уровень  цАМФ,  5-НТ  4,  6,  7  —  увеличивает  его.  5-НТ  2  рецепторы  повышают  клеточный  уровень  IP3  и  DAG  [3].

7.  Агонисты  5-НТ  2А  рецепторов  приводят  к  улучшению  настроения,  физической  и  психической  активности,  улучшению  ассоциативного  и  креативного  мышления.

8.  Мозаприд  (агонист  5-НТ  4)  способствует  нейрогенезу  в  ЖКТ  [6].

9.  СИОЗС  устраняет  когнитивные  дисфункции,  вызываемые  сахарным  диабетом.

10.Формирование  у  крыс  пищевых  условных  рефлексов  сопровождается  повышением  содержания  РНК  в  ядре  и  цитоплазме  [5].

11.При  формировании  условных  рефлексов  увеличивается  степень  метилирования  ДНК  мозга.  Гиперметилирование  CpG-островков  в  промоторных  областях  генов,  приводит  к  устойчивой  репрессии  транскрипции.  Репрессия  транскрипции  в  этом  случае  опосредована  метилцитозин-связывающими  белками,  которые  способны  связываться  с  метилированными  CpG-динуклеотидами. 

12.Ингибирование  белка  РР1  приводит  к  уменьшению  проблем  с  памятью.

13.CaM-киназа  фосфорилирует  CREB  (цАМФ-зависимый  транскрипционный  фактор)  в  течение  нескольких  секунд  после  притока  Ca²⁺.

14.К  генам,  транскрипция  которых  регулируется  CREB,  относятся  c-fos,  BDNF,  NGF,  VGF  (белки,  участвующие  в  процессах  памяти).

15.Доказана  роль  CREB  в  нейрональной  пластичности  и  долговременной  памяти.

16.Фактор  роста  нервов  (NGF)  вызывает  рост  аксонов:  способствует  их  ветвлению  и  небольшому  удлинению.  NGF  связывается,  по  меньшей  мере,  c  двумя  классами  рецепторов:  LNGFR  и  TrkA. 

17.Трофические  эффекты  NGF  могут  передаваться  на  развивающиеся  нейроны  в  виде  ретроградного  транспорта  NGF  от  нервных  терминалей  в  тела  клеток.  NGF  активно  захватывается  в  нервные  терминали  и  транспортируется  ретроградно  в  сому.

18.Если  NGF  вводится  взрослым  крысам,  у  них  улучшается  выполнение  пространственных  задач  [3].

19.VGF-белок,  участвующий  в  регулировании  энергетического  гомеостаза,  метаболизма  и  синаптической  пластичности.  Экспрессия  белка  VGF  индуцируется  нейротрофными  факторами  NGF,  BDNF  и  нейротрофином-3.  Сниженная  экспрессия  VGF  отмечается  при  болезни  Альцгеймера,  с  развитием  которой  происходит  потеря  долговременной  памяти  [6].

Исходя  из  вышеперечисленного,  можно  предположить,  что  при  прохождении  импульса  по  аксону  к  терминали  в  синаптическую  щель,  выделяется  нейромедиатор,  который  взаимодействует  с  постсинаптической  мембраной  и  частично  вымывается  в  нейроглиальную  щель.  Там  он  взаимодействует  с  метаботропными  рецепторами,  расположенными  на  соседних  нейронах.  Под  действием  медиатора  происходят  конформационные  изменения  рецептора,  что  увеличивает  чувствительность  к  медиатору  (возможно,  эти  изменения  лежат  в  основе  образования  временной  связи  между  группами  нейронов  при  кратковременной  памяти).

Рисунок  1.  Образование  синаптических  связей

Метаботропный  рецептор  передает  сигнал  внутрь  клетки  и  многократно  его  усиливает.  Эти  рецепторы  связаны  с  G-белком,  которые  могут  увеличивать  или  уменьшать  концентрацию  вторичных  мессенджеров  (цАМФ,  инозитол-3-фосфата  (ИТФ),  диацилглицерола  (ДАГ)).  При  увеличении  внутриклеточного  уровня  цАМФ  активируется  протеинкиназа  А,  которая  перемещается  в  клеточное  ядро,  где  фосфорилирует  и  тем  самым  активирует  CREB.  Активированный  CREB  связывается  с  CRE-участком  промотора,  при  этом  начинают  транскрибироваться  гены  BDNF,  NGF.  При  уменьшении  уровня  цАМФ  протеинкиназа  А  становится  неактивной,  не  фосфорилирует  СREB  и  не  запускает  синтез  белков.  При  увеличении  содержания  ИТФ  увеличивается  концентрация  эндогенного  Ca²⁺,  а  ДАГ  —  экзогенного.  ДАГ  и  Ca²⁺  активируют  CaM-киназу.  Она  фосфорилирует  CREB,  который  активирует  синтез  нейротрофинов.  СaM-киназа  также  активирует  ДНК-метилтрансферазу.

Метилирование  ДНК  заключается  в  присоединении  метильной  группы  к  цитозину  в  составе  CpG-динуклеотида  в  позиции  С5  цитозинового  кольца.  Гиперметилирование  CpG-островков  в  промоторных  областях  генов,  приводит  к  устойчивой  репрессии  транскрипции.  К  белкам  репрессорам  относятся  метилцитозин-связывающие  белки.  Возможно  к  ним  также  относится  белок  РР1.  Так  как  содержание  РНК  увеличивается,  значительная  часть  генов  растормаживается.  Поэтому  можно  предположить,  что  кодируемые  активированными  генами  белки  ответственны  за  формирование  синапсов.  Ca²⁺  также  активирует  фосфодиэстеразу,  которая  расщепляет  цАМФ  до  АМФ.  Это  приводит  к  тому,  что  активация  синтеза  нейротрофинов  идет  только  по  одному  пути.  NGF  выходит  в  нейроглиальную  щель  и  связывается  c  двумя  классами  рецепторов:  LNGFR  и  TrkA.  NGF  активно  захватывается  в  нервные  терминали  и  транспортируется  ретроградно  в  сому.  Там  он  действует  на  экспрессию  белка  VGF  и  др.  белков  участвующих  в  образовании  синапса.  Белок  VGF  участвует  в  регулировании  энергетического  гомеостаза,  метаболизма  и  синаптической  пластичности. 

Таким  образом,  мембрана  нейрона  начинает  расти  к  месту  секреции  NGF.  При  сближении  двух  мембран  между  ними  образуется  синапс,  образование  которого  следует  считать  завершением  формирования  долговременной  памяти  (рис.  1).

Список  литературы:

1.Никольский  Е.Е.  Молекулярные  механизмы  передачи  информации  через  синапсы  химического  типа  //  Казан.  мед.  журн.  —  2010.  —  Т.  91,  —  №  4.  —  С.  433—437.

2.Радченко  А.Н.  Информационный  ключ  к  памяти  мозга  //  Труды  СПИИРАН.  Вып.  3,  т.  2.  СПб:  Наука,  2006.  —  С.  269—286.

3.Скребицкий  В.Г.  Синаптическая  пластичность  как  проблема  нейрофизиологии.  //Вестник  РФФИ.  —  2004.  —  Т.4.  —  С.  65—81.

4.Тушмалова  Н.А.  Современные  представления  о  макромолекулярных  механизмах  памяти//Исследование  памяти  /  Под  ред.  Н.Н.  Корж.  М.,  2009.  —  С.  137—145.

5.Bushey  D.,  Tononi  G.,  Cirelli  C.  Sleep  and  Synaptic  Homeostasis:  Structural  Evidence  in  Drosophila  //  Science.  —  2011.  —  V.  332.  —  P.  1576—1581.

6.Matsuyoshi  H.,  Kuniyasu  H.,  Okumura  M.,  et  al.  A  5-HT  4  receptor  activation-induced  neural  plasticity  enhaces  in  vivo  reconstructs  of  enteric  nerve  circuit  insult  //  Neurogastroenterol.  2010.  —  P.  806—813.