ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ПОСТУПЛЕНИЯ СВИНЦА НА РАЗЛИЧНЫЕ СИСТЕМЫ ОРГАНОВ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА

Механизм влияния свинца на организм является наиболее широко изученным. Воздействие свинца реализуется через следующие механизмы: молекулярный, внутриклеточный, клеточный.

Окислительный стресс

Окислительный стресс (ОС) представляет собой дисбаланс между производством свободных радикалов и способностью биологической системы обезвредить реакционноспособные промежуточные продукты или нивелировать полученный ущерб [1]. ОС считается основным механизмом токсичности, индуцированной свинцом. Под воздействием свинца инициируется развитие окислительного стресса двумя различными путями, действующими одновременно: во-первых, происходит выделение активных форм кислорода (АФК): гидропероксид (HO₂•), супероксидный радикал (O₂•) и пероксид водорода (H₂O₂), а во-вторых, антиоксидантные резервы истощаются [1] (рисунок 1).

Рисунок 1. Работа антиоксидантной защиты

Антиоксидантная система организма борется с АФК. Наиболее важным антиоксидантом, обнаруженным в клетках, является глутатион (GSH). Это трипептид, имеющий сульфгидрильные группы и обнаруженный в тканях млекопитающих в миллимолярных концентрациях. Глутатион существует в двух формах: в восстановленной (GSH) и окисленной форме (GSSG). Восстановленный глутатион передаёт восстановительные эквиваленты (H⁺ и e^-) от его тиоловых групп, присутствующих в цистеиновых остатках, ROS и делает их стабильными. После потери электрона он легко взаимодействует с другой молекулой глутатиона и образует глутатион дисульфид (GSSG) в присутствии фермента глутатионпероксидазы (GPX). GSH может быть регенерирован из GSSG ферментами глутатионредуктазы (GR). В нормальных условиях 90% общего содержания глутатиона существует в восстановленной форме (GSH) и около 10% находится в окисленной форме (GSSG). В условиях окислительного стресса концентрация GSSG намного выше, чем концентрация GSH [1].

Свинец обладает способностью обмена электронов, которая приводит к образованию ковалентных связей. Эти связи образуются между ионом свинца и тиоловыми группами, присутствующими в антиоксидантных ферментах, которые являются мишенями для свинца и которые в конечном итоге инактивируются. Свинец инактивирует глутатион путем связывания с присутствующими в нем сульфгидрильными группами. Аналогично свинец инактивирует дегидратазу δ-аминолевулиновой кислоты (ALAD), глутатионредуктазу (GR), глутатионпероксидазу (GPX) и глутатион-S-трансферазу, что дополнительно снижает уровень глутатиона [2].  При физиологических pH δ-аминолевулиновая кислота подвергается аэробному окислению, которое катализируется ионами металлов, в частности, ионами свинца. Повышение уровня δ-аминолевулиновой кислоты вызывает образование гидроксильных и супероксиданион-радикалов[3].

Ионный механизм токсичности свинца

Ионный механизм действия свинца возникает из-за его способности заменять другие двухвалентные катионы: Ca²⁺, Mg²⁺, Fe²⁺ и одновалентные катионы, такие как Na⁺ (хотя двухвалентные катионы замещаются эффективнее), влияя на различные фундаментальные биологические процессы организма [4]. Ионный механизм в основном способствует развитию неврологических патологий, так как свинец после замены ионов кальция способен проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) с относительно высокой скоростью. После прохождения через ГЭБ свинец накапливается в астроглиальных клетках (содержащих белки, связывающие свинец). Токсические эффекты свинца более выражены в развивающейся нервной системе, т.к. развивающиеся астроглиальные клетки не имеют свинец-связывающих белков, и, как следствие, повреждаются, что препятствует образованию миелиновой оболочки, тем самым влияя на факторы, участвующие в развитии ГЭБ.

Свинец, даже в пикомолярной концентрации, может заменять кальций, и, как следствие, влиять на основные нейротрансмиттеры, такие как протеинкиназа С, функцией которой является регуляция длительного нейронного возбуждения и памяти. Он также влияет на концентрацию ионов натрия, которая отвечает за многочисленные жизненно важные биологические функции, такие как генерирование потенциалов действия в возбуждающих тканях, поглощение нейротрансмиттеров (холин, допамин и ГАМК) и регулирование поглощения и сохранения кальция синаптосомами. Это взаимодействие между свинцом и натрием серьезно ухудшает нормальное функционирование вышеупомянутых натрий-зависимых процессов [5].

В механизме токсического действия свинца большая роль также принадлежит лактату свинца, образующемуся в мышцах при взаимодействии свинца с молочной кислотой. Лактат свинца легко проникает в нервные и мышечные клетки, реагирует с фосфатами с образованием труднорастворимых фосфатов свинца, которые формируют на оболочке клеток барьер, препятствующий нормальному проникновению в клетки ионов кальция. Следствие подобной блокады - нейромышечные эффекты (парезы, параличи), наблюдающиеся при свинцовой интоксикации. Наиболее чувствительны к свинцу быстрорастущие ткани и эмбриональные клетки.

Влияние на почки

Почечная дисфункция встречается главным образом при высоком уровне воздействия свинца (> 60 мкг/дл), но также отмечается повреждение на более низких уровнях (~ 10 мкг/дл) [6].

Среди токсических эффектов свинца на почки выделяют: острые эффекты и хронические эффекты. Разница заключается в том, что острые эффекты, в большинстве случаев, обратимы с прекращением воздействия свинца, но хронические эффекты не обратимы.

Острая свинцовая нефропатия. Воздействия свинца происходит в проксимальных почечных канальцах и характеризуются морфологическими и функциональными изменениями. Раннее проявление характеризуется формированием ядерных включений и ультраструктурными изменения в митохондриях. Функциональные эффекты включают ухудшение абсорбции аминокислот, глюкозы, фосфата и кальция.

Под воздействием свинца не происходит снижение клубочковой фильтрации; не было обнаружено морфологических изменений в клубочках в процессе развития свинцовой нефропатии. Много лет назад ядерные включения были признаны морфологическим признаком токсичности свинца. Включения являются свинцово-белковым комплексом, обеспечивающим внутриклеточное депо свинца. Однако природа и источник белков, образующих комплексы, неясны, и факторы, которые могут влиять на сродство к свинцу, плохо изучены. Включения чаще всего встречаются в проксимальной части почечного канальца (pars recta) и выявляются с помощью световой микроскопии как плотные сферические эозинофильные тела. Включения являются кислотоустойчивыми и окрашиваются по Цилю — Нильсену [7].

Хроническая свинцовая нефропатия является гораздо более серьезной и может привести к необратимым функциональным и морфологическим изменениям. Она характеризуется клубочковыми и тубулоинтерстициальными изменениями, приводящими к почечному расстройству, гипертонии и гиперурикемии [8].

Список литературы:

1. Flora, G., Gupta, D., & Tiwari, A. (2012). Toxicity of lead: A review with recent updates. Interdisciplinary Toxicology, 5(2), 47–58. http://doi.org/10.2478/v10102-012-0009-2
2. Ahamed M, Siddiqui MKJ. (2007). Low level lead exposure and oxidative stress: Current opinions. Clin Chim Acta 383: 57–64.
3. Новикова Маргарита Анатольевна, Пушкарев Борис Георгиевич, Судаков Николай Петрович, Никифоров Сергей Борисович, Гольдберг Олег Аронович, Явербаум Павел Моисеевич. Влияние хронической свинцовой интоксикации на организм человека (сообщение 1) // Сиб. мед. журн. (Иркутск). 2013. №2. С.13-16 
4. Theodore I. Lidsky, Jay S. Schneider; Lead neurotoxicity in children: basic mechanisms and clinical correlates, Brain, Volume 126, Issue 1, 1 January 2003, Pages 5–19, https://doi.org/10.1093/brain/awg014
5. Bressler, J., Kim, K., Chakraborti, T. et al. Neurochem Res (1999) 24: 595. https://doi.org/10.1023/A:1022596115897
6. Grant LD. (2008). Lead and compounds. Environmental Toxicants (John Wiley & Sons, Inc.). pp. 757– 809.
7. Jacobs, D. E. (2012). Lead. In Patty's Toxicology (eds E. Bingham, B. Cohrssen and C. H. Powell). doi:10.1002/0471435139.tox034.pub2
8. Rastogi SK. (2008). Renal eff ects of environmental and occupational lead exposure. Indian J Occup Environ Med 12: 103–106.