РОЛЬ CD133+ В ПАТОГЕНЕЗЕ ГЛИОБЛАСТОМ

В последние годы в онкологии все большее внимание уделяют изучению опухолевых стволовых клеток (ОСК), которые изменили многие представления об онкогенезе и с которыми связывают большие надежды в решении таких сложных проблем, как рецидивирование, метастазирование опухолей, их устойчивость к химиотерапии и лучевой терапии.

Новые данные об ОСК, полученные в эксперименте и клинике, заставляют изменить наши представления о патогенезе злокачественных глиом, причинах недостаточной эффективности различных видов лечения, открывают новые возможности воздействия на глиомы [2, c. 9; 3, с. 250; 6, с. 315].

Глиобластомы и анапластические астроцитомы — одни из наиболее злокачественных опухолей головного мозга, в зависимости от степени анаплазии опухоли показатели выживаемости больных составляют в среднем от 1 до 3 лет, [4, c. 583; 8, c. 2131]. Главная опасность заключается в том, что клетки глиобластом способны активно проникать в окружающие их ткани, мигрировать далеко от места роста, например, в контралатеральное полушарие. Более того, рецидивы заболевания возникают, даже несмотря на проведение агрессивной терапии, а инфильтративный характер роста опухоли часто ограничивает возможности ее полного удаления. Еще в 30-е годы XX в. были описаны повторные возникновения глиальной опухоли в противоположном полушарии большого мозга даже после удаления всего пораженного полушария.

В работах последних десяти лет доказано, что глиобластомы содержат небольшое количество так называемых «опухолевых стволовых клеток» (ОСК), экспрессирующих молекулу CD133+, которая имеется и на нормальных стволовых нервных стволовых клетках.

CD133 был первоначально описан как поверхностный антиген, специфический для человеческих гемопоэтических стволовых клеток. Позже, CD133 был обнаружен на других стволовых клетках, в том числе эндотелиальных клетках-предшественниках, глиобластоме, нейронных, и глиальных стволовых клетках. В дополнение к гемопоэтическим стволовым клеткам, CD133 был обнаружен на раковых клетках. Хотя биологическая функция CD133 не до конца понятна, CD133 широко используется в качестве маркера стволовых клеток для нормальных и раковых тканей. Установлено, но при дифференцировке стволовых клеток CD133 исчезает с их мембраны [1, c. 7].

Имеются данные, что в составе ОСК существует субпопуляция так называемых опухоль-индуцирующих клеток, которые при введении животным вызывают образование опухоли такого фенотипа, и эти клетки ответственны за возникновение рецидивов опухолей, так как они устойчивы к химиотерапии и облучению. Эти клетки экспрессируют СD133 молекулу променин-1, которая относится к молекулам адгезии и также экспрессируют С-Мус-онкоген и, соответственно, белок с-Мус-протеин, необходимый для поддержания пролиферативного потенциала этих клеток. Блокада этого гена или его полное выключение (нокаут) способствует уменьшению пролиферации ОСК, остановке клеток в фазе G0/G1 с последующим возникновением апоптоза. В других опухолевых клетках глиом СD133 (не стволовых) блокада гена С-Мус не влияет на пролиферативный потенциал. Уменьшение уровня С-Мус белка обусловливает утрату клетками СD133+ способности к образованию нейросфер в культуре и неспособность индуцировать рост опухоли человека у мышей при введении им ОСК. Это позволило авторам утверждать, что С-Мус онкопротеин является одним из регуляторов пролиферации и выживания ОСК.

Так, при усугублении гипоксии или нарушении функций митохондрий химическим путем наблюдали увеличение количества CD133+ клеток. Считается, что, регулируя степень гипоксии ткани опухоли или дисфункцию митохондрий, можно уменьшить количество СD133+ клеток в опухоли, следовательно, снизить их агрессивность и возможность возникновения рецидивов [1, с. 5].

Многочисленные исследования показывают, что от количества CD133 клеток зависит вероятность развития опухоли. Так, при концентрации СD133+ клеток не более 1 %, опухоли возникали примерно у 33 % исследуемых животных и были небольшими. Если же в опухоли содержание СD133+ клеток превышало 30 % опухоли, то она возникала практически у всех животных, причем размеры таких опухолей были в 10 раз больше, чем те, которые были индуцированы клетками с небольшим содержанием CD133+.

В то же время, опухоль с малым количеством СD133+ клеток (до 0,5 %) почти в 2 раза чаще прогрессировала после лучевой терапии или химиотерапии, чем опухоль, в которой количество СD133+ клеток превышало 15 %. Это показывает высокую степень агрессивности и устойчивости глиом с малым содержанием СD133+ клеток [7, c. 5].

Стоит также отметить высокую степень выживаемости опухолевых клеток. Так, облучение опухоли в терапевтическом диапазоне доз не влияет на ОСК. Более того, имеются данные, что низкие дозы облучения повышает агрессивность и резистентность клеток опухоли в связи с увеличением содержания белка сурвивина, ответственного за устойчивость к химиотерапии и облучению, в 10-20 раз.

Установлено также, что ОСК способны активно взаимодействовать с микроокружением, с интактными нервными клетками паренхимы мозга, способны индуцировать рост сосудов как внутри опухолевого очага, так и по его периферии при инфильтративном росте.

В связи с этим, перспективным направлением является создание иммунопрепаратов с точечным механизмом действия. Основная мишень – СD133+, однако в последние годы появились данные, что молекула имеет как минимум две изоформы, воздействие на одну из них (АС-133-2) приводит не к подавлению опухоли, а к ее стимуляции [5, c. 5019].

Таким образом, при разработке препаратов, основанных на использовании моноклональных антител к рецепторам опухолевых стволовых клеток, наиболее целесообразным представляется воздействие на соединения, синтезирующиеся на ранних этапах формирования опухолевых клеток, что позволит избежать дальнейшей дифференцировки и активации опухолевых стволовых клеток.

Список литературы:

1. Лисяный А.Н.,  Лисяный Н.И. Опухолевые стволовые клетки злокачественных глиом // УНЖ. – 2010. – №2. – С. 4-9.
2. Лисяный Н.И.,  Лисяный А.Н. Стволовые клетки злокачественных глиом и их взаимодействие с клеточным окружением ткани мозга // УНЖ. – 2011. – №2. – С.9-14.
3. Dong Y., Zhang G. Huang G. Glioma stem cells involved in tumor tissue remodeling in a xenograft model // J. Neurosurg. 2010. V. 113. P. 249-260.
4. McGirt M.J., Than K.D., Weingart J.D. Gliadel (BCNU) wafer plus concomitant temozolomide therapy after primary resection of glioblastoma multiforme // J. Neu-rosurg. 2009. V. 110. № 3. P. 583-588.
5. Miraglia, S. A novel five-transmembrane hematopoietic stem cell antigen: isolation, characterization, and molecular cloning / S. Miraglia, W. Godfrey, A.H. Yin [et al.] // Blood. — 1997. —         V. 90.— P.5013-5021.
6. Tamura K. Aoyagi M. Wakimoto H. Accumulation of CD133-positive glioma cells after high-dose irradiation Gamma Knife surgery plus external beam radiation// J. Neurosurg. 2010. V. 113. P. 310-318.
7. Xie Z., Chin L.S. Molecular and cell biology of brain tumor stem cells: lessons from neural progenitor/stem cells // Neurosurg. Focus. 2008. V.24. № 3-4. P. 1-7.
8. Zhun X., Bidlingmaier S. Identificaton of internalizing human single-chain antibodies targeting brain tumor sphere cells // Mol. Cancer Ther. 2010. V. 9. P. 2131-2141.