ГИАЛУРОНОВАЯ КИСЛОТА - КЛЮЧ К ПРОБЛЕМАМ СТАРЕНИЯ КОЖИ

Старение кожи является многофакторным процессом, состоящим из двух отдельных и независимых механизмов: внутреннего и внешнего старения. Из-за высокого содержания воды кожа в молодости сохраняет свою упругость и гибкость. Ежедневные внешние воздействия, травмы, в дополнение к нормальному процессу старения, вызывают потерю влаги. Ключевой молекулой, вовлеченной влаги в кожу, является гиалуроновая кислота (ГК), которая обладает уникальной способностью удерживать воду. Существует множество мест для контроля: синтеза, отложения, ассоциации и деградации ГК, клеточной и белковой активности, что отражает сложность метаболизма ГК. Ферментами, которые синтезируют или катаболизируют рецепторы ГК, ответственные за многие функции. Понимание метаболизма ГК в различных слоях кожи и взаимодействия ГК с другими компонентами кожи будет способствовать преобразовыванию влажности кожи рациональным образом.

Гиалуроновая кислота является несульфированнымгликозамингликаноми состоит из повторяющихся полимерных дисахаридов D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина, связанных глюкуронидной β (1 → 3) связью (рис. 1). В водных растворах ГК образует специфически стабильные третичные структуры. Несмотря на простоту своего состава, без вариаций в его строении, гиалуронан имеет ряд физико-химических свойств. В отличие от других гликозамингликанов, ГК не ковалентно присоединяется к белковой сердцевине, но может образовывать агрегаты с протеогликанами. ГК включает большой объем воды, дающей растворы высокой вязкости даже при низких концентрациях [1].

Рисунок 1. Молекула гиалуроновой кислоты [1].

Использование биотинилированногогиалурон-связывающего пептида показало, что не только клетки мезенхимального происхождения способны синтезировать гиалуронат, но и сама кожа.Этот метод позволил выделитьгиалуронат в эпидермисе, главным образом во внеклеточном матриксе верхних остистых и зернистых слоев, тогда как в базальном слое ГК преимущественно находится внутриклеточно [3].

Функция кожи как барьера отчасти объясняется пластинчатыми телами, которые считаются модифицированными лизосомами, содержащими гидролитические ферменты. Они сливаются с плазматическими мембранами зрелыхкератиноцитов и обладают способностью подкислять, через протонные насосы, и частично преобразовывать свои полярные липиды в нейтральные липиды. Диффузия водного материала через эпидермис блокируется этими липидами, синтезированными кератиноцитами в гранулозной толще. Этот пограничный эффект соответствует уровню содержания ГК. Богатая гиалуроном зона, уступающая другому слою, может получать воду из богатой влагой дермы, и содержащаяся в ней вода не может проникать за пределы богатого липидами слоя грануломы [4].

Как известно, кожа составляет большую часть 50 % от общей массы тела.Содержание ГК в дерме значительно выше, чем в эпидермисе, тогда как в папиллярной дерме уровень гиалуронана намного выше, чем в ретикулярной дерме.  ГК дермы находится в непрерывности с лимфатической и кровеносной системами. Так же, в дерме она регулирует водный баланс, осмотическое давление, ионный поток и функционирует как сито, исключая определенные молекулы, и стабилизируя структуры кожи электростатическими взаимодействиями. Повышенные уровни ГК синтезируются во времярегенирации ткани, а длительное присутствие ее обеспечивает такой ремонт тканей без рубцов.

Как известно, синтез ГК осущаствляется с помощью встроенных мембранных белков называющихся гиалуронат-синтетазы: HAS1, HAS2 и HAS3. Они и увеличивают исходный полисахарид прибавлением глюкороновой кислоты и  N-ацетилглюкозамина [1].

Генная экспрессия HAS-1 и HAS-2 в дерме и эпидермисе дифференциально повышается регулятором TGF-β1, указывая, что изоформы HAS независимо регулируются и что функция ГК различна в дерме и эпидермисе. Экспрессия мРНК HAS-2 и HAS-3 может стимулироваться фактором роста кератиноцитов, который активирует миграцию кератиноцитов и стимулирует заживление ран, приводя к накоплению гиалуроната в небоольших количествах в культуральной среде и в кератиноцитах. Миграционный ответ кератиноцитов при заживлении раны стимулируется усиленным синтезом ГК [4].

Сообщается о нарушении регуляции экспрессии гиалуронат-синтаз во время повреждения ткани.мРНК HAS-2 и HAS-3 значительно увеличиваются после повреждения кожи у мышей, что приводит к увеличению эпидермальногогуалуронана.При ювенильном гиалиновомфиброматозе, который является редким аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся отложением гиалинового материала и множественными поражениями кожи, наблюдается значительная пониженная экспрессия HAS-1 и HAS-3, что объясняет снижение гиалуронат-синтетаз при повреждениях кожи. В дермальных фибробластах, где HAS-2 является преобладающей изоформой, глюкокортикоиды почти полностью ингибируют мРНК HAS, указывая на молекулярную основу снижения ГК в атрофической коже в результате местного лечения глюкокортикоидами [5].

В коже не было установлено, какая из различныхгиалуронида́з контролирует оборот ГК в дерме и эпидермисе. Выяснение свойствгиалуронидаз в коже может предложить новые фармакологические цели, чтобы противостоять возрастному переходу гиалуроната в коже.

В дерме и эпидермисе ГК совместно локализуется с CD44. Тем не менее, точные варианты CD44 в различных слоях кожи еще не выяснены. Сообщалось, что взаимодействия CD44и гиалуроната вызывают связывание клеток Лангерганса с ГК в матрице, окружающей кератиноциты, поверхности которых богаты CD44, поскольку они мигрируют через эпидермис.[1]

В момент связывания гиалуроновой кислота с CD44, есть свидетельства что трансдукция воспалительного сигнала продуктов её деградации осуществляется через рецепторы макрофагов и дендритных клеток TLR2, TLR4 или через оба этих рецептора. Толл-подобные рецепторы (TLR) и гиалуроновая кислота принадлежат к системе врождённого иммунитета [6].

Наиболее резким гистохимическим изменением, наблюдаемым в стареющей коже, является заметное исчезновение эпидермальной ГК, тогда как в дерме она все еще присутствует. Причина этого изменения гомеостаза ГК при старении неизвестна. Как упоминалось выше, синтез эпидермальногогиалуроната зависит от основы дермы и находится под отдельным контролем от синтеза дермалальной ГК.  Сообщалось также о постепенном уменьшении размера полимеров гиалуронана в коже в результате старения. Таким образом, эпидермис теряет основную молекулу, ответственную за связывание и удерживание молекул воды, что приводит к потере влажности кожи. В дерме основным возрастным изменением является увеличение авидности ГК с тканевыми структурами с сопутствующей утратой выделения и синтеза ГК. Это сопоставимо с прогрессивным сшиванием коллагена и устойчивой потерей экстракции коллагена с возрастом. Все перечисленные выше возрастные явления вносят вклад в кажущееся обезвоживание, атрофию и потерю эластичности, которые характеризуют возрастную кожу [4].

Преждевременное старение кожи является результатом многократного и длительного воздействия ультрафиолетового излучения. Приблизительно 80 % старения кожи лица связано с УФ-воздействием. Оно запускает умеренную форму заживления раны, что связано в первую очередь с увеличением дермальной ГК. Как минимум 5 минут УФ-облучения у голых мышей вызывало усиленное отложение гиалуроната, что указывает на то, что повреждение кожи, вызванное УФ-излучением, является чрезвычайно быстрым событием. Начальное покраснение кожи после воздействия УФ-излучения может быть вызвано мягкой отечностью, вызванной усиленным осаждением ГК и высвобождением гистамина. Повторные и обширные воздействия УФ в конечном счете имитируют типичную реакцию заживления ран с отложением рубцового коллагена типа I, а не обычных коллагеновых смесей типов I и III, которые придают коже упругость и эластичность.[2]

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что гомеостаз ГКвлияет на старение кожи, и этот процесс совершенно отличается от внешнего старения кожи. Необходимо получить дополнительную информацию о понимании метаболизма гиалуроновой кислотыв слоях кожи и взаимодействии ее с другими компонентами кожи. Такая информация будет помогать нам правильно сохранятьвлажность кожи рациональным образом, поспособствовать уточнению существующих лекарств и разработке новых методов лечения старения кожи.

Список литературы:

1. Гиалуроновая кислота / [Электронный ресурс] - Режим доступа – URL: https://ru.wikipedia.org/wiki/Гиалуроновая_кислота (дата обращения: 13.01.2017).
2. Bernstein E.F., Underhill C.B., Hahn P.J. et al. Chronic sun exposure alters both the content and distribution of dermal glycosaminoglycans// Br J Dermatol. 1996.  V. 135. P. 255–262. 
3. Ripellino J.A., Bailo M., Margolis R.U. et al. Lightandelectronmicroscopicstudiesonthelocalizationofhyaluronicacid in developing rat cerebellum// J Cell Biol. 1988. V. 106 P. 845–855.
4. Stern R., Maibach H.I. Hyaluronan in skin: aspects of aging and its pharmacologic modulation// Clin Dermatol.  2008. V. 26.  P. 106–122.
5. Tammi R., Pasonen-Seppänen S., Kolehmainen E. et al. Hyaluronan synthase induction and hyaluronan accumulation in mouse epidermis following skin injury// J Invest Dermatol.  2005. V. 124. P. 898–905.
6. Tzellos T.G., Sinopidis X., Kyrgidis A. et al. Differential hyaluronan homeostasis and expression of proteoglycans in juvenile and adult human skin// J Dermatol Sci. 2011. V. 61. P. 69–72.