МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМИ И СТАБИЛЬНЫМИ ФОРМАМИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

Введение. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), причиной которых является атеросклеротический процесс, во всем мире представляют одну из важных медицинских проблем ввиду высокой распространенности, стойкой инвалидизации и максимальной смертности трудоспособного населения относительно других заболеваний, что несет колоссальный ущерб обществу. На протяжении последних лет активно исследуются иммунные предикторы развития ишемической болезни сердца (ИБС) [5]. На современном этапе изучения ССЗ имеются достоверные признаки участия маркеров воспаления (МВ) в атеросклеротическом процессе, а именно в активации, прогрессировании и развитии его осложнений [1,4].

Установлена четкая связь между повышенным содержанием в сыворотке крови медиаторов воспаления (интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8), фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерферон-γ (ИФН-γ)), белков острой фазы (С-реактивный белок (СРБ), белков, связывающий жирные кислоты (БСЖК)) и дестабилизаций коронарного кровотока как в атеросклеротически измененных, так и в интактных артериях [3,4,8,10-12]. Также имеются данные о влиянии МВ на продукцию фактора Виллебранда (ФВ) [7], который, в свою очередь, достоверно увеличивает риск развития атеротромботических событий у больных с ИБС [9].

Из этого следует, что данные всемирных экспериментальных и клинических исследований безусловно доказывают роль воспаления в патогенезе ИБС [6,10].

Цель исследования. Анализ содержания причинных маркеров воспаления у больных с нестабильным (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда) и стабильным (стенокардия напряжения I-II ФК) течением ИБС  и оценка их влияния на течение основного заболевания.

Материалы и методы. В исследование включены 82 пациента, находившихся на стационарном лечении в Областном клиническом кардиологическом диспансере г. Саратова в период с 2015 по 2017 гг. с предварительным диагнозом – острый коронарный синдром (ОКС). Среди них – 46 мужчин (56%) и 36 женщин (44%). Возраст исследуемых лиц составил от 42 до 78 лет (средний возраст 59,3 лет). Исследование выполнено соответственно стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципам Хельсинской Декларации. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом медицинской организации. Письменное информированное согласие взято у всех пациентов до включения исследование.

Исследуемые разделены на 2 группы: 1 – пациенты с нестабильным течением ИБС (ОКС на этапе госпитализации) (n=43), 2 – пациенты со стабильным течением ИБС (стенокардия напряжения I-II функционального класса (ФК) (n=39). Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту и полу.

Критерии исключения: острые воспалительные заболевания и/или обострения хронических воспалительных заболеваний в течение 3 недель до включения в исследование, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, нарушение функции щитовидной железы, сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, онкологические заболевания, тяжелые нарушения ритма, кардиомиопатии, пороки сердца, инфекционные миокардиты.

В группе пациентов с ОКС – 17 (40%) из 43 пациентов имели подтвержденный острый инфаркт миокарда (ОИМ), 26 пациентов (60%) – нестабильную стенокардию (НС) при поступлении.

В группе пациентов со стабильным течением ИБС – 9 (23%) человек со стенокардией напряжения I ФК, 30 человек (77%) – II ФК.

У 86% больных из всей выборки имелась артериальная гипертензия III стадии, у 24% - II стадии. У всех исследуемых имелись признаки хронической сердечной недостаточности (ХСН), причем в группе пациентов с ОКС – превалировал III (54%) и IV(23%) ФК, когда в группе пациентов со стабильной ИБС – преобладали легкие формы ХСН: I ФК – 44%, II ФК – 37%.    

Липопротеид(а) (Лп(а)), ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-γ, ФНО-α, VII фактор свертывания крови (фактор VII), ФВ, БСЖК, N-концевой мозговой натрийуретический пропептид (NT-proBNP) исследовались в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа (ТИФА). ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-γ и ФНО-α анализировались с помощью тест-систем Bender Medsystems, Лп(а) и фактор VII – BCM Diagnostics, ФВ – Axis-Shield, NT-proBNP - Biomedica Group, СРБ – DRG, БСЖК – HBT.

Статистический анализ данных проводился в программе «Statistica 10.0». Количественные признаки представлены средним квадратическим отклонением (М±σ) и средней арифметической. Различия показателей считались достоверно значимыми при p<0,05. Вид распределения исследуемых параметров определяли с помощью критериев Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Оценка взаимосвязи маркеров воспаления проводилась с использованием коэффициентов ранговой корреляции Спирмена (R).

Результаты. По результатам исследования группа больных с ОКС имела достоверно более высокие показатели СРП, ИЛ-8 и снижение концентрации ИФН-γ в сыворотке крови по отношению к показателям группы со стабильными формами ИБС.

Средняя величина ИЛ-8 в группе ОКС составила 35,74±10,21 пг/мл, в группе стабильной ИБС – 10,29±3,48 пг/мл, (р<0,0001). Концентрация ИЛ-6 и ФНО-α достоверно не имела отличий в исследуемых группах. Содержание ИФН-γ и ИЛ-6 в сыворотке крови в обеих группах находилось в пределах нормы для популяции здоровых лиц (таблица 1).

Таблица 1.

Концентрация МВ в сыворотке крови у пациентов с ОКС и стабильным течением ИБС

Средняя концентрация Лп(а) в группе больных с ОКС была достоверно больше, чем в группе пациентов со стабильными формами ИБС (28,79±2,35 мг/дл и 13,71±3,38 мг/дл в 1 и 2 группе соответственно, р=0,0001). Концентрации ФВ, VII фактора, БСЖК, NT-proBNP оставались в пределах референсных значений и не имели отличий группах сравнения (таблица 2).

 После проведенного корреляционного анализа обнаружена сильная связь между различными воспалительными маркерами в группе больных с ОКС (таблица 3). В группе пациентов со стабильным течением ИБС, обнаружена слабая корреляционная связь между маркерами воспаления.

Обсуждение. ИЛ-8 - один из медиаторов, обуславливающих местный воспалительный процесс, активирует гранулоциты в очаге воспаления [8]. Исходя из результатов раннее проведенных исследований известно, что нейтрофилы мигрируют в зону атеросклеротического повреждения сосудистой стенки и продуцируют здесь  патологические пептиды, ответственные за атерогенез и рост атеросклеротической бляшки [2]. Увеличение ИЛ-8, по данным литературы, у больных ИБС, особенно тяжелыми формами, объясняется постоянным воспалительным процессом в интиме коронарных артерий [8].

В ходе проведенного исследования ИЛ-8 у пациентов с ОКС  оказался в 3,5 раз выше по сравнению с больными стенокардией напряжения. Следует полагать, что ИЛ-8 является активным предиктором атеросклероза коронарных артерий.

Таблица 2.

 Концентрация Лп(а), БСЖК, VII фактора, ФВ в сыворотке крови у пациентов с ОКС и стабильным течением ИБС

Таблица 3.

 Взаимосвязь ВМ сыворотки крови у больных с ОКС

Концентрация ИЛ-6 в двух группах больных достоверно не имела различий и находилась в пределах нормальных значений. Эти данные сопоставимы с результатами исследований других авторов [1,8]. ИЛ-6 -медиатор острой фазы, который стимулирует выработку белков острой фазы в гепатоцитах, оказывает пролиферативное влияние на фибробласты и эндотелий сосудов [3]. ФНО-α - провоспалительный медиатор, который может оказывать цитотоксическое действие на эндотелий коронарных артерий. Увеличение последнего, наблюдаемое в ходе исследования, согласуется с данными других авторов. СРБ у больных с ИБС является известным предиктором неблагоприятного прогноза течения заболевания [10], что прослеживается у исследуемых лиц.

Результаты проведенного исследования содержания ВМ в сыворотке крови больных с острыми и стабильными формами ИБС подтверждают активное влияние системного воспаления на состояние коронарных артерий. Определена роль повышенных концентраций СРБ, ИЛ-8, ЛП(а) в сыворотке крови у пациентов с ИБС.

Выводы.

1. Установлена достоверная связь между увеличением концентрации СРБ, ИЛ-8 и острыми коронарными событиями (НС, ОИМ).

2. Определена корреляционная взаимосвязь между между СРБ и ФВ, ИЛ-6 и ФВ в патогенезе ОКС.

3. Определяющее влияние на состояние эндотелия коронарных артерий и, соответственно, коронарный кровоток, оказывают такие факторы системного воспаления, как СРП, ИЛ-8, ЛП(а).

4. Необходима разработка новых медикаментозных средств, минимизирующих воспалительный процесс в сосудистой стенке и, соответственно, уменьшающих прогрессирование и риск осложнений атеросклероза коронарных артерий.

Список литературы:

1. Антонова А.В. Шевченко А.О., Кочетова Е.В. Диагностическое значение PAPP-A и маркеров воспаления при остром коронарном синдроме// Вестник РГМУ. – 2005. - №42. – С. 3-5.
2. Бурцева Т.В., Мишланов В.Ю., Туев А.В., Владимирский В.Е. Показатели сывороточных биомаркеров и липидвысвобождающей способности лейкоцитов при артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца с разной степенью тяжести сердечной недостаточности// Врач-аспирант. – 2011. - №3.3. – С. 482-489.
3. Валитова Р.М. и др. Исследование маркеров воспаления у больных со стабильным и нестабильным течением ишемической болезни сердца// Вестник РГМУ. – 2008. - №2.- С. 68-77.
4. Волков В.И., Серик С.А. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 при ишемической болезни сердца// Кардиология. – 2002. - №9. – С. 12-16.
5. Зыков К.А., Нуралиев Э.Ю., Казначеева Е.И., Кузнецова Т.В., Яровая Е.Б. и др. Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией. Сообщение II. Биохимические, иммунологические и клинические аспекты// Кардиологический вестник. – 2011. - №1. – С. 23-32.
6. Кухарчук В.В., Зыков К.А., Масенко В.П., и др. Динамика воспалительного процесса у больных острым коронарным синдромом и больных со стабильной стенокардией. Сообщение I. Биохимичекие и иммунологические аспекты// Кардиологический вестник. – 2007. - №2. – С.3-13.
7. Alexander O.S., Gilbert J.C. Von Willebrand factor in cardiovascular disease: focus on acute coronary syndromes// Circulation 2008; 117:1449-1459.
8. Apostolakis S., Vogiatzi K., Amanatidou V., Spandidos D. Interleukin 8 and cardiovascular disease// Cardiovascular Research 2009; 84:353–360.
9. Cortellaro M., Boschetti C., Confracesco E. et al. The PLAT study: hemostatic function in relation to atherothrombotic ischemic event in vascular disease patients// Atherosclerosis Thromb 1992; 112:1063-1070.
10. Libby P. Inflammation: a common pathway in cardiovascular diseases// Dialog Cardiovascular Med 2003; 8:59-73.
11. Ranjbaran H., Sokol S., Gallo A. et al. An inflammatory pathway of IFN-γ production in coronary atherosclerosis// J Immunol 2007; 178:592-604.
12. Viswanathan K., Kilcullen N., Morrell C. et al. Heart-type fatty acid-binding protein predicts long-term mortality and re-infarction in consecutive patients with suspected acute coronary syndrome who are troponin-negative// J Am Coll Cardiol 2010; 55:23:2590-8.