ИССЛЕДОВАНИЕ  МЕЖКОМПОНЕНТНОГО  ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ  ЛИМОННОЙ  КИСЛОТЫ  И  ФЕНИРАМИНА  МАЛЕАТА  В  МОДЕЛЬНЫХ  СМЕСЯХ  МЕТОДОМ  КАЛОРИМЕТРИИ

Ельцова  Наталья  Олеговна

ассистент  кафедры  общей  и  биоорганической  химии  Курского  государственного  медицинского  университета,  РФ,  г.  Курск

E-mail:  eltsova-n@mail.ru

Будко  Елена  Вячеславовна

зав.  кафедрой  общей  и  биоорганической  химии,  д-р  фарм.  наук,  профессор  Курского  государственного  медицинского  университета,  РФ,  г.  Курск

E-mail:  budko.e@list.ru

Ямпольский  Леонид  Михайлович

канд.  хим.  наук,  доцент  кафедры  общей  и  биоорганической  химии  Курского  государственного  медицинского  университета,  РФ,  г.  Курск

E-mail:  yampolsky.leonid@yandex.ru

Клёсова  Елена  Юрьевна

Волкова  Анастасия  Владимировна

Костырко  Дарья  Григорьевна

студенты  3  курса  3  группы  биотехнологического  факультета

Курского  государственного  медицинского  университета,  РФ,  г.  Курск

INVESTIGATION  OF  THE  INTERACTION  BETWEEN  THE  COMPONENT  OF  MODEL  MIXTURE  CITRIC  ACID  AND  PHENIRAMINE  MALEATE  BY  CALORIMETRY

Natalya  Eltsova

assistant  lecturer  of  the  Department  of  General  and  Bioorganic  Chemistry  Kursk  State  Medical  University,  Russia,  Kursk

Elena  Budko

head  of  the  Department  of  General  and  Bioorganic  Chemistry,  Ph.D.,  Doctor  of  Pharmaceutical  Sciences,  Professor  Kursk  State  Medical  University,  Russia,  Kursk

Leonid  Yampolsky

Ph.D  in  Chemistry  Docent  Kursk  State  Medical  University,  Russia,  Kursk

Elena  Klyosova

Anastasia  Volkova

Daria  Kostirko

3rd  year  student  of  the  Faculty  of  Biotechnology  Kursk  State  Medical  University  Russia,  Kursk

АННОТАЦИЯ

Взаимодействие  между  отдельными  компонентами  лекарственного  препарата,  вызванное  особенностями  технологических  процессов  производства  должно  быть  исключено  или  сведено  к  минимуму.  С  применением  термического  анализа  и  дифференциального  расчетно-графического  метода  обработки  термограмм  нами  изучен  процесс  совместной  кристаллизации  активных  лекарственных  субстанций  лимонной  кислоты  и  фенирамина  малеата,  широко  применяемых  в  производстве  медицинских  препаратов.  Для  ряда  компонентных  соотношений  показана  возможность  образования  устойчивого  межмолекулярного  комплекса,  даны  количественные  характеристики  его  образования,  проведена  оценка  регулярности  структуры.

ABSTRACT

Interaction  between  the  components  of  the  drug,  caused  by  characteristics  of  processes  must  be  avoided  or  minimized.  Thermal  analysis  and  differential  settlement  and  graphics  processing  method  of  thermal  images  were  used  for  studing  the  process  of  co-crystallization  of  the  active  drug  substances  citric  acid  and  pheniramine  maleate,  they  are  widely  used  in  the  production  of  medicines.  For  a  series  of  component  ratios  shown  the  ability  to  form  a  stable  intermolecular  complex,  given  the  quantitative  characteristics  of  its  education,  assessed  the  regularity  of  the  structure.

Ключевые  слова:  межкомпонентное  взаимодействие;  кристаллизация;  лекарственные  субстанции;  термический  анализ;  диаграмма  плавкости;  термограммы;  межмолекулярные  комплексы;  фенирамина  малеат;  лимонная  кислота.

Keyworlds:  inter-molecular  interaction;  crystallization;  medicinal  substance;  a  thermal  analysis  melting  diagram;  the  thermogram;  intermolecular  complexes;  pheniramine  maleate;  citric  acid.

Введение. 

Актуальность  изучения  многокомпонентных  лекарственных  средств  определяется  интенсивным  развитием  фармацевтических  исследований  по  созданию  новых  лекарственных  препаратов,  особенно  с  учетом  повышения  требований  GMP  [7].  Ранее  нами  рассматривались  возможности  различных  физико  –  химических  методов  для  оценки  совместимости  и  стабильности  лекарственных  препаратов  [4],  изучалась  устойчивость  компонентов  в  некоторых  сложных  лекарственных  формах  [6].

Современные  лекарственные  препараты,  как  правило,  представляют  собой  многокомпонентные  физико-химические  системы,  между  отдельными  составляющими  которых  возможно  взаимодействие,  в  том  числе  спровоцированное  особенностями  технологических  процессов  производства  и  хранения.  Выбор  в  качестве  объекта  исследования  системы  лекарственных  веществ  «лимонная  кислота  –  фенирамина  малеат»,  обусловлен  значимым  фармакологическим  эффектом  и  широким  распространением  в  составе  антигистаминных,  противопростудных  и  противовоспалительных  лекарственных  препаратов,  активным  использованием  при  конструировании  современных  лекарственных  форм  [8].

Свойства  препаратов  приводятся  в  нормативной  документации  [3].  Фенирамина  малеат  –  соль  третичного  амина,  включающего  в  себя  ароматическую  структуру  и  координационно  с  ней  связанную  малеиновую  кислоту  (рис.  1А),  оказывает  противоаллергическое  действие,  способен  уменьшать  явления  экссудации.  Лимонная  кислота  (2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая  кислота,  3-гидрокси-3-карбоксипентандиовая,  C₆H₈O₇)  –  трёхосновная  слабая  карбоновая  кислота  (рис.  1Б),  являясь  главным  промежуточным  продуктом  метаболического  цикла  трикарбоновых  кислот,  играет  важную  роль  в  системе  биохимических  реакций  клеточного  дыхания. 

Рисунок  1.  Фенирамина  малеат  (А),  лимонная  кислота  (Б)

Цель  и  задачи.  Основная  цель  заключается  в  выявлении  межкомпонентного  взаимодействия  и  условий  формирования  устойчивого  межмолекулярного  комплекса  в  системе  «лимонная  кислота  –  фенирамина  малеат»  калориметрическим  методом. 

Для  достижения  поставленной  цели  нами  решены  задачи  сопоставления  данных  калориметрии  для  различных  составов  указанной  смеси  веществ  и  составляющих  их  чистых  компонентов;  разработки  расчетного  метода  анализа  и  интерпретации  полученных  термограмм;  описания  и  сравнительной  характеристики  межмолекулярных  комплексов,  формирующихся  в  данных  системах.

Материалы  и  методы.  В  эксперименте  использованы  активные  фармацевтические  субстанции  лимонной  кислоты  и  фенирамина  малеата,  соответствующие  нормативной  документации.

Выбор  калориметрии  как  метода  исследования  процесса  образования  твердой  фазы  при  кристаллизации  из  расплава  лимонной  кислоты,  фенирамина  малеата  и  их  смесей  различных  составов  обусловлен  схожестью  этого  подхода  с  особенностями  технологических  режимов  при  производстве  лекарственных  препаратов  из  указанных  лекарственных  форм.  Температурный  диапазон  определялся  исходя  из  предельных  значений  температур  плавления  для  отдельных  компонентов  и  их  смесей. 

При  исследовании  смесей,  температуры  нагревания  не  превышали  температуры  плавления  чистых  веществ,  находящихся  в  относительном  избытке,  исключая  состояние  эвтектики.  Построение  термограмм  проведено  с  временным  интервалом  фиксации  температуры  в  10  с  на  приборе  Баумана-Фрома.  Теоретическое  исследование  экспериментальных  функций  Т(t)  проводили  предложенным  нами  дифференциальным  расчетно-графическим  методом  анализа  термограмм,  проверку  осуществляли  известным  методом  матричного  анализа  Уоллеса-Каца  [2].  Обработку  результатов  проводили  с  использованием  стандартного  пакета  прикладных  программ.  При  разработке  и  использовании  методики,  учитывались  подходы  термохимических  исследований  при  исследовании  фазовых  равновесий  и  двойных  систем  [1;  5].

Экспериментальная  часть

Полученные  нами  термограммы  фармацевтических  субстанций  лимонной  кислоты,  фенирамина  малеата  и  их  смесей  различных  составов  характеризуются  достаточной  плавностью  температурных  переходов  из  расплава  в  твердое  состояние.  Отсутствие  явно  выраженных  точек  бифуркации,  не  позволяет  непосредственно  на  кривых  Т°C  (t)  выявить  участки,  соответствующие  структурным  изменениям,  возникающим  в  процессе  снижения  температуры  исследуемой  системы.

Уточнению  экспериментальных  данных  способствует  сопоставление  экспериментальных  кривых  с  термической  характеристикой  сосуда,  что  позволяет  исключить  возможные  приборные  погрешности.  Дополнительно  объективизировать  экспериментальную  картину,  выявить  динамику  смещения  точек  перегиба  в  зависимости  от  состава  позволяет  достаточно  малый  концентрационный  шаг  в  формировании  исследуемых  смесей. 

Термограммы  для  лимонной  кислоты,  фенирамина  малеата  и  их  смесей  обладают  принципиальным  сходством  между  собой,  однако  есть  и  определенные  отличия  в  величине  углов  склонения  кривых  по  отношению  к  осям  ОХ  и  ОY,  степени  крутизны  поворотных  участков  кривых.  Избранные  нами  в  качестве  примера  кривые  приведены  на  рис.  2. 

Рисунок  2.  Термограммы  лимонной  кислоты  (А),  фенирамина  малеата  (В)  и  их  смеси  в  соотношении  50÷50  (Б)

Таким  образом,  полученные  термограммы  для  лимонной  кислоты,  фенирамина  малеата  и  их  смесей  (в  качестве  примера  на  рис.  2  Б  приведена  кривая  смеси  50:50)  дают  экспериментальную  информацию  об  их  структурно  –  функциональных  особенностях,  однако,  отсутствие  на  графиках  предельно  четких  точек  перегиба  даже  для  чистых  компонентов  вызывает  серьезные  затруднения  при  их  интерпретации.

Поскольку  углы  наклона  линейных  частей  кривых  Т(t)  отражают  скоростные  особенности  затвердевания  смесей,  что,  в  свою  очередь,  является  функцией  структуры,  их  сопоставление  позволяет  судить  об  особенностях  молекулярного  взаимодействия  в  данных  системах.  К  тому  же,  сопоставление  термограмм  смесей  с  аналогичными  кривыми  для  чистых  компонентов  позволяет  выявить  признаки  индивидуальных  веществ  в  процессе  структурно-функциональной  интерпретации.  В  частности,  термограммы  чистых  веществ  имеют  характерные  углы  наклона  линейных  участков  кривых,  степень  крутизны  поворотных  участков  и  значения  температур  завершения  образования  твердой  фазы. 

Таким  образом,  полученные  термограммы  дают  информацию  о  структурно-функциональных  особенностях  лимонной  кислоты,  фенирамина  малеата  и  их  смесей,  однако,  полной  и  объективной  интерпретации  исходных  термограмм  мешают  их  достаточно  высокое  параметрическое  сходство  и  нелинейность  характеристичных  участков  кривых.

Для  более  детальной  интерпретации  экспериментальных  данных  необходимо  применение  расчетно-графического  подхода,  позволяющего  выявить  на  интегральных  экспериментальных  кривых  отдельные  характеристические  участки  и  точки  бифуркации.

обсуждение  результатов

Прежде  всего,  отметим,  что  форма  кривых  (рис.  2)  без  явных  точек  перегиба  отражает  плавность  течения  процессов  затвердевания  и  имеет  вид  характерный  в  большей  степени  для  процессов  охлаждения  расплавов  с  невысокой  степенью  организации  кристаллической  структуры,  больше  соответствующей  поликристаллическим  или  аморфным  образованиям.  Однако  это  утверждение  может  быть  принято  только  после  интерпретации  первичных  данных  –  выявления  точек  перегиба  и  характеристических  участков. 

Для  объективизации  результатов  анализа  экспериментальных  данных  нами  предложен  дифференциальный  расчетно-графический  метод  обработки  термограмм.  Суть  предлагаемого  нами  метода  состоит  в  сопоставлении  с  экспериментальной  термограммой  зависимости  абсолютных  значений  температуры  исследуемой  системы  от  скорости  этого  процесса  Т°C  и  DT°C/Dt  с  учетом  тепловых  характеристик  экспериментального  оборудования  и  построении  графических  зависимостей  в  координатах  Т°C  f(DT°C/Dt)  (рис.  3). 

Рисунок  3.  Дифференциальные  термограммы  затвердевания  расплавов  лимонной  кислоты  (А)  и  фенирамина  малеата  (Б),  их  смесей  в  соотношениях  70÷30  (В);  50÷50  (Г);  40  ÷  60  (Д);  20÷80  (Е).

Корреляция  между  абсолютным  значением  температуры  (Т°С)  охлаждаемой  системы  и  скоростью  (DT°C/Dt)  этого  процесса  (с  учетом  характеристической  термограммы  установки)  позволяет  выявить  бифуркационные  точки,  установить  пределы  течения  отдельных  процессов  при  охлаждении  расплавов  исследуемых  систем.  В  частности,  при  затвердевании  лимонной  кислоты  выявлено  возникновение  экзотермической  компенсации  охлаждения  в  диапазоне  145–130  ^оС  (рис.  3А).  Сопряженное  с  ним  изменение  состояния  системы  нами  обнаружено  в  диапазоне  130–105  ^оС.  Оба  этих  фазовых  перехода  сопровождаются  температурной  задержкой  на  фоне  общего  охлаждения  системы.  Таким  образом,  исследуемый  образец  лимонной  кислоты  обладает  двумя  участками  кристаллизации  с  достаточно  полной,  хотя  и  не  мгновенной  температурной  компенсацией  с  последовательным  снижением  скорости,  что  указывает  как  минимум  на  поликристалличность  проходящего  процесса.

Сопоставление  термограммы  фенирамина  малеата  с  производной  кривой  Т°C  f(DT°C/Dt)  показывает  наличие  более  организованного,  чем  у  лимонной  кислоты  процесса  кристаллизации  в  температурном  диапазоне  110–90  ^оС  с  меньшими  признаками  поликристалличности.  Создается  впечатление,  что  фенирамина  малеат  несколько  лучше  структурирован,  обладает  более  правильной,  чем  у  лимонной  кислоты  кристаллической  решеткой.  Процесс  охлаждения  его  кристаллов  сопровождается  двумя  небольшими  температурными  задержками  с  повышением  скорости  течения  этих  процессов  относительно  общей  кривой  охлаждения  (рис.  3,  Б),  что  показывает  присутствие  кристаллизующихся  примесных  элементов.

Сопоставление  дифференциальных  кривых  охлаждения  смесей  с  уменьшающейся  долей  лимонной  кислоты  от  70  %  до  20  %  показывает,  что  присутствие  в  смеси  лимонной  кислоты  (рис.  3,  В,  Г,  Д,  Е)  обеспечивает  системе  активную  кристаллизацию,  сначала  в  границах  температур  100–130  ^оС  (смеси  70÷30,  50÷50),  затем  при  108-116  ^оС  (смеси  20÷80,  40÷60). 

В  тоже  время  отметим,  что  увеличение  доли  фенирамина  малеата  ведет  к  большей  упорядоченности  кристаллизационного  процесса,  температурному  сближению  его  отдельных  этапов,  росту  интенсивности  компенсационных  явлений. 

Содержания  лимонной  кислоты  в  смеси  40  %  формирует  единообразную,  активно  кристаллизующуюся  структуру  с  небольшой  докристаллизацией  при  более  низкой  температуре,  что  соответствует  наилучшим  условиям  образования  единого  межмолекулярного  комплекса.  Отметим,  что  именно  при  соотношении  компонентов  лимонная  кислота  –  фенирамин  40÷60  этот  комплекс  наиболее  устойчив  и  существует  при  достаточно  низких  температурах.  Его  устойчивость  и  структура  зависят  от  особенностей  молекулярного  строения  и  соотношения  формирующих  его  компонентов.  Небольшая  временная  отсрочка  кристаллизации  указывает  на  минимальную  поликристалличность  с  присущей  ей  относительно  незначительной  изотропностью.

Полученное  нами  подтверждение  возможности  образования  межмолекулярного  комплекса  в  твердой  фазе  смеси  лимонной  кислоты  и  фенирамина  малеата,  солидарно  действующего  в  химических  процессах,  требует  серьезного  внимания,  особенно  при  применении  данных  компонентов  в  фармации. 

вывод 

Отсутствие  на  термограммах  четко  выраженных  точек  бифуркации  и  устойчивых  плато  отражает  процесс  неполной  термокомпенсации  при  образовании  твердой  фазы  лимонной  кислоты,  фенирамина  малеата  и  их  смесей  различных  составов,  что  наряду  с  отсроченной  во  времени  кристаллизацией,  является  признаком  поликристалличности  структуры  исследуемых  соединений.  Для  лимонной  кислоты  это  может  означать  присутствие  безводной  и  моногидратной  форм  твердой  фазы,  для  фенирамина  малеата  это  образование  структуры  из  двух  формирующих  его  компонентов:  фенирамина  и  малеиновой  кислоты.  Одновременно  выявлено  присутствие  примесей.

Предложенный  нами  дифференциальный  метод  расчетно-графической  обработки  термограмм  позволяет  выявить  точки  бифуркации  и  плато,  отражающие  фазовые  изменения  состояния  системы,  т.  е.  объективизирует  интерпретацию  экспериментальных  данных.

Выявлены  условия  образования  межмолекулярных  комплексов  кристаллической  структуры  для  различных  составов  смесей  фенирамина  малеата  и  лимонной  кислоты. 

Для  исследуемых  систем  выявлено  течение  кристаллизации  в  два  этапа:  основной  (с  максимальным  кристаллообразованием,  собственной  скоростью  и  компенсационной  энергией)  и  дополнительный.

Система  состава  лимонная  кислота  –  фенирамин  40÷60  при  кристаллизации  образует  единый  межмолекулярный  комплекс  в  форме  твердый  раствор  с  небольшой  долей  поликристаллизации.  Это  соотношение  является  наиболее  проблемным  с  точки  зрения  фармацевтического  производства,  т.к.  интервал  между  температурой  плавления  и  окончательной  кристаллизацией  минимален. 

Список  литературы:

1. Баззаева  Д.А.  Диаграмма  плавкости  двойной  системы  иодидов  висмута  и  калия  /  Д.А.  Баззаева,  К.Б.  Дзеранова  //  Современные  наукоемкие  технологии.  –  2013.  –  №  9.  –  С.  66–67.
2. Бернштейн  И.Я.  Спектрофотометрический  анализ  в  органической  химии  /  И.Я.  Бернштейн,  Ю.Л.  Каминский  JL:  Медгиз,  1975.  –  С.  230.
3. Государственная  фармакопея  Российской  Федерации.  XII  издания.  //  М.:  «Издательство  «Научный  центр  экспертизы  средств  медицинского  применения»,  2008.  –  704  с.
4. Ельцова  Н.О.  Аналитические  методы  исследования  стабильности  фармацевтических  композиций  и  совместимости  их  компонентов  /  Н.О.  Ельцова,  Г.Б.  Голубицкий,  Е.В.  Будко  //  Журнал  аналитической  химии.  –  2014.  –  Т.  69.  –  №  10.  –  С.  1011.
5. Зайцев  В.А.  Фазовые  равновесия  в  системе  лампрофиллит–нефелин  /В.А.  Зайцев,  Л.Н.  Когарко,  В.Г.  Сенин  //Геохимия  –  2013.  –  №  11.  –  987  с.
6. Куликов  А.Л.  Взаимодействие  между  компонентами  таблеток  «Пятикомпонентный  препарат  от  простуды»  //  Вестн.  МГУ.  Серия  2:  Химия.  –  2007.  –  Т.  48.  –  №  3.  –  С.  178–181.
7. Прокопов  И.А.  Вопросы  стабильности  лекарственных  средств,  взаимосвязь  с  первичной  упаковкой  //  Разработка  и  регистрация  лекарственных  средств.  –  2014.  –  №  4(9).  –  С.  198–201.
8. Регистр  лекарственных  средств  России  РЛС  Аптекарь.  Издательство:  РЛС-Медиа,  2011  –  1192  c.