СИНТЕЗ  СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ  БЕТУЛИНА

Лежнева  Марианна  Юрьевна

канд.  хим.  наук,  доцент  Северо-Казахстанского 

Государственного  университета  имени  М.  Козыбаева,

  г.  Петропавловск

E-mail:  mlezhneva_@mail.ru

Зозулькина  Анна  Сергеевна

магистрант  Северо-Казахстанского 

Государственного  университета  имени  М.  Козыбаева,

  г.  Петропавловск 

E-mail:  zozulkina@list.ru

SYNTHESIS  OF  SULFUR-CONTAINING BETULIN  DERIVATIVES

Marianna  Lezhneva 

Candidate  of  Chemistry,  assistant  professor  of  North  Kazakhstan  State  University  named  after  M.  Kozybayev,  Petropavlovsk

Anna  Zozulkina 

Master’s  Degree  Student  of  North  Kazakhstan  state  university  named  after  M.  Kozybayev,  Petropavlovsk

Работа  выполнена  в  рамках  бюджетной  программы  055  «Научная  и  научно-техническая  деятельность»  по  теме  «Разработка  новых  биотехнологических  продуктов  для  медицины  и  косметической  промышленности  на  основе  отходов  деревопереработки».

Аннотация

Исследованы  возможности  селективной  функционализации  бетулина  с  целью  получения  новых  физиологически  активных  веществ.  Разработан  метод  получения  роданопроизводных  бетулина  различного  строения  варьированием  полярности  растворителя.  Идентификация  синтезированных  продуктов  проведена  методом  ИК-спектроскопии.

ABSTRACT

The  possibilities  of  selective  betulin  functionalization  are  analyzed  for  the  purpose  of  getting  physiologically  new  active  agents.  The  method  of  getting  betulin  rhodane  derivatives  with  different  structures  is  worked  out  by  varying  the  solvent  polarity.  The  synthesized  products  are  identified  by  IR  spectroscopy. 

Ключевые  слова:  бетулин;  органические  тиоцинаты;  органи­ческие  изотиоционаты.

Key  words:  betulin;  organic  thiocyanate;  organic  isothiocyanates.

Известно,  что  береста  березы  является  природным  сырьем,  содержащим  аномально  высокое  содержание  бетулина.

Как  и  многие  терпеновые  соединения  он  проявляет  высокую  биологическую  активность:  противовирусную  [5,  с.  26],  антимик­робную  [6,  с.  89],  антисклеротическую,  антилитогенную  [1,  с.  194;  2,  с.  187;  3,  с.  109],  не  проявляя  при  этом  токсичность  для  тепло­кровных  организмов. 

Эти  все  качества  ставят  бетулин  в  одно  из  перспективных  соединений  в  плане  применения  для  практической  медицины.

Химические  модификации  бетулина  позволяют  увеличить  спектр  биологической  активности.  Одним  из  направлений  химических  превра­щений,  является  введение  серосодержащих  фармакофорных  групп.

В  нашем  случае  мы  использовали  возможность  введения  фарма­кофорных  групп  через  галогенпроизводные  соединения.  Согласно  методике  [4,  с.  153],  получен  29,30-дибромаллобетулин  (1),  который  явился  синтоном  для  получения  ряда  соединений.  Бромирование  бетулина  в  среде  хлористого  метилена  идет  по  механизму  аллильного  замещения,  в  результате  реакции  выделяется  хлороводород,  который  способствует  изомеризации  лупанового  скелета  с  образованием  29-бром­бетулина  и  29,  30-дибромаллобетулина.

Схему  реакции  взаимодействия  брома  с  бетулином  в  среде  хлористого  метилена  можно  выразить  следующим  уравнением:

Для  предотвращения  изомеризации  лупанового  остова  провели  синтез  в  присутствии  ацетамида.  Было  наработано  вещество,  дающее  положительную  реакцию  на  пробу  Бельштейна,  имеющее  температуру  плавления  188—190°С.  В  ИК-спектре  обнаружились  характерис­тические  частоты  для  ОН  группы,  что  составило  3431,4  см^-1,  вторичной  ОН  группы  1026,5  см^-1,  однако  колебания,  характерные  для  первичной  гидроксильной  группы  отсутствовали,  что  говорило  об  изменениях  при  С27.  Атом  брома  фиксировался  при  длине  волны  569  см^-1,  лупановый  скелет  давал  типичные  колебания  при  2935  см^-1.  На  спектре  фиксировалась  двойная  связь  —  1646  см^-1,  и  С=О  группы  —  1703,7  см^-1,  что  предполагало  наличие  в  купе  с  гидро­ксильными  группами  карбонильную  группу.  Исходя  из  чего,  получен­ному  соединению  можно  приписать  строение30-бромбетулиновой  кислоты  (4)

Для  введения  серосодержащих  групп  в  остов  бетулина  в  качестве  нуклеофильного  реагента  использовали  роданид  калия.  Вследствие  его  амбидентной  природы  направление  реакции  определяли  подбором  растворителя. 

Были  проведены  параллельные  синтезы  с  роданидом  калия  на  основе  бромпроизводных  бетулина  различного  строения  в  этаноле  и  ацетоне  с  подщелачиванием  среды.

Ниже  приведены  схемы  проведенных  трансформаций.

Полученные  соединения  5—10  не  дали  положительной  реакции  Бельштейна.  Качественные  реакции  на  азот  у  соединений  7—10  и  на  серу  у  соединений  5—10  положительны.

Строение  новых  синтезированных  соединений  доказано  с  исполь­зованием  ИК-спектроскопии  (Таблица  1). 

Таблица  1.

Данные  ИК-спектроскопии

Скрининг  биологической  активности  компьютерной  программой  PASS  показал  высокую  вероятность  таких  видов  активностей  как  гепа­топротекторную  (с  Pa=0,913  и  Pi=0,002  для  сульфида  бис-30-бетулина;  с  Pa=0,902  и  Pi=0,003  для  этилового  эфира  бетулин-30-тиокар­баминовой  кислоты;  с  Pa=0,857  и  Pi=0,004  для  29-изоционатил  бетулина;  с  Pa=0,856  и  Pi=0,004  для  этилового  эфира  бетулин-29-тиокарбаминовой  кислоты),  антитоксическую  (c  Pa=0,756  и  Pi=0,007  для  дисульфида  бис-30-бетулина),  антитромботическую  (c  Pa=0,867  и  Pi=0,004  для  дисульфида  бис-30-бетулина),  противовирусную  (грипп)  (c  Pa=0,776  и  Pi=0,004  для  этилового  эфира  бетулин-30-тиокарбаминовой  кислоты),  а  также  позволил  рассматривать  синтезированные  соединения  как  антагонисты  апаптоза  (c  Pa=0.964  и  Pi=0.003  для  дисульфида  бис-30-бетулина;  c  Pa=0,853  и  Pi=0,002  сульфида  бис-30-бетулина;  с  Pa=0,734  и  Pi=0,019  для  29-изоционатил  бетулина;  с  Pa=0,833  и  Pi=0,009  для  этилового  эфира  бетулин-29-тиокарбаминовой  кислоты;  с  Pa=0,785  и  Pi=0,013  для  30-изоционатил  бетулиновой  кислоты),  усилитель  секреции  инсулина  (c  Pa=0,877  и  Pi=0,004  для  этилового  эфира  бетулин-30-тиокарбаминовой  кислоты). 

Таким  образом,  предварительный  анализ  полученных  соединений  открывает  широкий  ряд  активностей,  что  свидетельствует  об  актуаль­ности  целенаправленного  изучения  полученных  производных  бетулина. 

Список  литературы:

1. Василенко  Ю.К.,  Лисевицкая  Л.И.,  Парфентьева  Е.П.,  Оганесян  Э.Т.  Экспериментальная  профилактика  и  терапия  атеросклероза  веществами  тритерпеновой  природы.  //  Механизмы  повреждения  резистентности,  адаптации  и  компенсации:  Тез.  докл.  2-го  Всесоюз.  съезда  патофизио­логов,  Ташкент,  1976,  Т.  2,  —  352  с.

2. Василенко  Ю.К.,  Парфентьева  Е.П.,  Оганесян  Э.Т.  и  др.  Тритерпеноиды  как  гиполипидемические  и  противосклеротические  вещества  //  Изучение  препаратов  растительного  и  синтетического  происхождения:  Тез.  докл.  межобл.  конф.,  Томск,  1978,  —  241  с.

3. Иванов  А.С.,  Захаров  Т.С.,  Одинокова  Л.Э.,  Уварова  Н.И.  Гиполипиде­мические  свойства  гликозидов  бетулина.  //  Хим.  фарм.  Журнал,  1987,  Т.  21,  №  9.  —  158  с.

4. Лежнева  М.Ю.,  Шульц  Э.Э.,  Багрянская  И.Ю.,  Гатилов  Ю.В.,  Шакиров М.М.,  Толстиков Г.А.,  Адекенов С.М.  Синтез  и  кристаллическая  структура  29,30-дибромаллобетулина  //  Химия  природных  соединений.  —  2006.  —  №  2.  —  204  с.

5. Флехтер  О.Б.,  Нигматулина  Л.Р.,  Балтина  Л.А.,  Карачурина  Л.Т  и  др.  Получение  бетулиновой  кислоты  из  экстракта  бетулина.  Противовирусная  и  противоязвенная  активность  некоторых  родственных  терпеноидов.//  Хим.  Фарм.  журнал,  2002,Том  36,  №  9.  —  309  с.

6. Шатило  В.В.,  Геращенко  Г.И.,  Семенченко  В.Ф.  Противовоспалительные  свойства  некоторых  природных  тритерпеноидов  //  I-я  научная  конферен­ция  фармацевтов  Урала  и  Сибири:  Тез.  докл.,  Тюмень,  1974,  —  208  с.