ФАРМАКО-ЭТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИ ИССЛЕДОВАНИИ ЛЕКАРСТВА ДЛЯ ДЕТЕЙ

Папнов Стоян Илиев

ассистент, Фармацевтический факультет,

 Медицинский университет,

 г. Пловдив, Болгария

Димитрова Златка Димитрова

профессор, Фармацевтический факультет,

 Медицинский университет,

г. Пловдив, Болгария

Петкова Екатерина Георгиева

доцент, Медицинский колледж, Медицинский университет,

 г. Пловдив, Болгария

E-mail: katia_petkova@mail.bg

Кирева Диана Йорданова

магистр, Медицинский колледж, Медицинский университет, г. Пловдив, Болгария

Любен Данчов Григоров

студент, Фармацевтический факультет, Медицинский университет г. Пловдив, Болгария

Новые лекарственные препараты до их запуска проверяются только на взрослых, хотя назначаются и детям. Организм ребенка в своих анатомо-физиологическиих, метаболических, секреционных и других характеристиках отличается от организма взрослого.

Вот почему сегодня совершенно очевидна необходимость разработки специальных составов с учетом специфики детства.

Клинические испытания на детях характеризуются многочис­ленными фармакоетическими проблемами. Испытание является основным этапом для тестирования и запуска в ежедневную практику конкретного медикамента.

Цель данной статьи — представление фармако-этических аспектов концепции расширения прав детей в клинических исследованиях лекарственного средства, потому что, к сожалению, медицинская наука до сих пор не нашли способа, при котором новый препарат может быть зарегистрирован без его предварительного испытания на детях.

Материалы и методы:

Использованные методы исследования:

1.         Системный подход и критический анализ имеющихся научных изданий.

2.         Статистические.

3.         Собственные исследования по проблеме.

Обсуждение: Методы проведения клинических испытаний лекарственных средств на человеке определяется в соответствии с правилами надлежащей клинической практики (стандарт, по кото­рому планируются, выполняются, контролируются, проверяются и представляются полные клинические испытания).

До недавнего времени фармацевтические компании — производители лекарственных препаратов, не проводили клинических испытаний лекарственных средств на детях в соответствии с рекомендациями надлежащей клинической практики при проведении клинических испытаний.

Соответствие дозировки лекарств с весом индивида является ненеточным, потому что препарат усваивается детьми по-разному. Полувыведение из плазмы крови различно для разных возрастов детей и, следовательно, требует проведения исследований воздействия лекарств именно на детей.

Фармацевтическая промышленность обеспокоена тем, что многие лекарственные средства для детей не прошли клинических испытаний.

С другой стороны, практикующие педиатры опасаются, что при тестировании потенциально важных лекарственных средств могут быть получены неудовлетворительные результаты.

FDA (Food and Drug Administration) на общем собрании (27.10.1997) предлагает правила распространения информации о педиатрическом использовании лекарственных средств и биоло­гических препаратов. (Группа 3 «Особые вызовы для тестирования детей»), организует дискуссию о реальных важных вопросов, некоторые из которых являются этическими.

В поддержку этого были изданы публикации: Smith RL, Weindling AM 1999 г., Turner S et al. 1998, Lamprill J. 1999 г., Nahata MC 1997 г.,Committee on Drugs, American Academy of Pediatrics 1995 г., где было отмечено, что на самом деле многие препараты, назначаемые для детей, были утверждены только для взрослых. Для этих медика­ментов нет фармакокинетических данных и данных о безопасности, они не лицензированы для применения у детей. Например по Commitee on Drugs, American Academy of Pediatrics 1995 г. Только 5 из 80 препаратов, наиболее часто назначаемых для детей в США, имеют FDA одобрение для применения в педиатрии [5].

Американская Академия Педиатрии официально заявляет, что лечение детей с помощью лекарств, которые не были проверены на детях, может подвергнуть их риску и принести им вред, а не пользу [8].

Встречаются случаи использования не проверенных на детях лекарств как обычной клинической практике. В таких случаях невозможно проконтролировать и проанализировать эффект лечения. Кроме того, нельзя дать точную информацию о полезных или вредным эффектам терапии. (Caldwell PHY et al. 2003 иCaldwell PHY и др. 2002 г.) [9, 10].

Некоторые педиатры считают, что использование медикаментов для взрослых без их апробация на детях лишает их потенциально полезными терапии [5, 7, 10].

Другие, например Сегелов и Татерсалл, полгают, что неэтично проведение научных исследований для уточнения соответствующего лечения [13].

Доктор Клемент, основатель и председатель AscentPediatrics (создан в 1989) для улучшения качества педиатрии поддерживает потребность в клинических испытаниях, подчеркивая, что тестиро­вание на детях очень сложно и дорого, в связи с ограниченным числом мест для квалифицированного исследования, выбора подходящих пациентов, родительского нежелания подвергать детей клиническим испытаниям. Также есть практические проблемы: отбор проб крови, мочи, трудности с получением исходных данных, так как вполне возможно, что дети не могут точно описать симптомы и побоч­ные эффекты.

Управление по защите лиц в исследовании OHRP (Office for Human Research Protections) рассматривает специальную защиту детей как объект исследования.

Этические барьеры для участия детей в клинических исследо­ваниях включают в себя: злоупотребление автономией дети в предыдущих исследованиях, ограничение сети различных государст­венных и политических факторов, вопрос изучения и балансировки состояния, баланс вреда и пользы, процесс одобрения и принятия, обязанности в отношении конфиденциальности, уход за возмещением.

В соответствии с нормативным определением, дети — лица, не достигшие возраста самостоятельного согласия на включение в лечение или процедуры, принимавших участие в исследовании, в соответствии с действующим законодательством правосудия, при котором исследование будет проводиться. Закон считает, любое лицо, не достигшее 18 лет — ребенком. Дети особенно уязвимая часть населения, которой должна быть предоставлена защита в силу ограниченности их познавательных возможностей, чем у взрослых, и их зависимости от ответственности взрослых. Принцип защиты прав личности требует, что человек не подлежит исследованию без информирования о преимуществах и рисках исследования и свободного согласия на участие в качестве объекта для иссле­дования. Хотя дети не знакомы с законом в качестве автономных индивидов, они должны использовать свои права. Кроме того, они интеллектуально незрелы для того, чтобы дать согласие на участие в самостоятельном исследовании. Из-за этого согласие должно быть дано ответственным взрослым, как правило, родителем. Это решение всегда должно приниматься в интересах ребенка. Однако в какой-то степени дети способны и должны иметь возможность решать, принимать ли участие в исследовании. Дети могут дать согласие, если они достигли 13 лет и нет никакой причины не проводить исследование. Кроме того, детям старше 7 лет должны иметь право сказать «нет» на участие в исследовании, пока не станет ясно, что это в интересах ребенка.

Институционализированные дети подвергаются повышенному риску при участии в клинических испытаниях. Согласие на участие является особой проблемой в этой группе населения. В связи с этим дети не должны включаться в клинические исследования, если они не имеют прямой выгоды для участия в исследовании. Дополни­тельную защиту для этих детей может предоставить адвокат, который не зависит от следователя, от учреждения и от законного опекуна.

Несовершеннолетние являются еще одной специальной группой населения.

Дети с постоянной изнурительной или смертельной болезнью являются уникальными (например, с онкологическими заболеваниями и сHIV-инфекцией). В некоторых случаях потенциально эффективные препараты могут быть изученым только в этой группе населения.

Лекарственные исследования на детях требуют доступа к больным детям, для которых приниятие медикамента дает некоторую надежду на действие препарата.

Очень сложно найти пациента, готового принять участие в исследовании. Оптимальная популяция пациентов, как правило, обнаруживается в крупных педиатрических обществах. Есть очень редкие заболевания, которые встречаются вне специализированных центров. С другой стороны, некоторые клинические исследования могут быть выполнены в больших амбулаторных педиатрических практиках.

Смит Л. Байерс JF (2002) сообщают о единичных случаях смерти среди детей, принимавших участие в научных исследованиях и, хотя они трагичны на личном уровне, но служат в качестве ярких событий, которые вызывают реакцию общественности на экспери­менты с людьми [14].

До Второй мировой войны клинические исследования вообще и клинические исследования на детях в частности проводились неофициально, и о них не было известно широкой общественности.

Нюрнбергский кодекс, сформулированный в 1947 г. в ответ на бесчеловечные эксперименты нацистов [25], является основой для этических принципов исследований с участием человека. Этот кодекс требует информированного согласия на участие в исследо­вании, но не говорит о детях. Хельсинкская декларация разрешает проводит исследования ребенка юридически уполномоченным лицом с согласия родителей (опекунов) и самого ребенка, если это возможно.

Доктор Генри Бичер в 1963 г. опубликовал в New England Journal of Medicine [3, 16]статью по этике клинических исследований, где осудил 22 исследования, обнародованные в престижных журналах в США, за нарушение фундаментальных этических норм в исследо­вании людей. Одним из объектов критики Бичера является исследование вирусного гепатита, опубликованное в NEJM (1958)

Кульминацией этой борьбы стало создание в 1974 г. Нацио­нальной комиссии по защите человеческой личности в биомедицин­ских и поведенческих исследованиях. Доклад Национальной комиссии был опубликован в 1978 г. [20, 24].

Наряду с Национальной комиссией работает Комиссия по вопросам наркотиков при Американской академии педиатрии с контрактом к FDA, которая разрабатывала руководящие принципы этического исследования наркотиков у младенцев и детей, опубликованные в 1976—1977 гг.

По мнению Левина Р. (1995), с ростом затруднений в исследо­вании появляется необходимость привлечения третьих лиц, не занима­ющихся исследованиями. Когда участие родителей невозможно или отвергается, то возникает нужда в помощи третьей стороны, которая защищает интересы субъекта, проходящего испытания.

В 1964 г. Хельсинкская декларация включает в себя все принципы Нюрнбергского кодекса и добавляет необходимость письменного согласия субъекта или нотариально заверенного согласия от законного опекуна, который является доверенным лицом, когда субъект, который должен быть включен в исследование, является неспособным принимать решения [20, 28].

В 1979 г. Национальная комиссия по защите человека в биомеди­цинских исследованиях установила правила, известные как Belmont Report, в которых разъясняются необходимые стандарты для иссле­дований с участием уязвимых групп населения [17, 20, 24].

Необходимо адаптировать кодекс для клинических исследований под ряд изменений, имеющихся в Хельсинкской декларации.

Кауфман Р. (1994) представляет краткую историю этики, этичес­ких соображений, выбора субъектов, особых групп населения, юриди­ческих и организационных вопросов в тестировании лекарств на детях.

В 1998 г. Национальный институт здоровья (The National Institute of Health NIH) опубликовал заявку на включение детей во все чело­веческие исследования, проведенные при поддержке Национального института здравоохранения, пока нет научных или этических причин для их исключения [3, 17, 19]. Две директивы FDA поддержали эту политику.

Первая, известная как «Детское правило» (1998), постановляет, что новые и использованные медикаменты должны быть изучены на детях для определения их безопасности, эффективности и дозировки при педиатрических приложений [3].

Мио Дж.Б., Белл П.Л., (2001) и Росс Л.Ф., Волш К. (2003) раскрывают дилемму между необходимостью поддержания здоровья конкретного ребенка и обязанностью общества в содействии прове­дению исследований, которые позволят улучшить оздоровление детей в будущем [11, 21].

В 2002 и 2003 гг. Колдуэлл с соавт. рассмотривают вопрос о сотрудничестве между родителями и педиатрами и их большую ответственность за риски здоровья и эффективность лечения конкретного ребенка [9, 10].

Рабочая группа по исследованиям на детях (декабрь, 1991) и Американская академия педиатрии в 2004 г. рассмотрели вопрос о согласии родителей или опекунов ребенка [5, 6, 12, 16]. Родители чувствуют себя неуверенно в связи с тем, что результаты эксперимен­тального лечения неизвестны или могут повлечь возникновение неожиданных побочных эффектов, такое лечение может оказаться неэффективным, даже опасным [9, 23]. Некоторые родители не хотят давать свое согласие на включение своего ребенка в исследование и предпочли бы сами подвергнуться ему при необходимости и возможности. (Колдуэлл и др. 2003). Вильсон, Бруме, Чейни, а также представители Американской Академии педиатрии, Королевского колледжа педиатрии и детского здоровья говорят о руководящих принципах и ищут согласия, если ребенок достаточно взрослый и понимает важность вопросов [15, 6, 10, 27].

Хотя родители с легкостью принимают решение об участии в исследовании в несложных ситуациях, они откладывают принятие окончательное решения о согласии на исследование препаратов в опасных для жизни условиях, считают Колдуэлл и др. (2003), подчеркивая сложность согласие доверенного лица в том случае, когда родители могут преодолеть желания ребенка.

Нама и Сваорт (2002) пишут о возникающих этических и соци­альных дилеммах в клинических испытаниях между законодатель­ством, участниками и фармацевтическими компаниями.

Этические обязательства для оценки вмешательств у детей должны препятствовать развитию проектов, направленных лишь на получение прибыли от продажи медикаментов.

Обеспечение защиты детей выражается в этической экспертизе протоколов исследований на многих уровнях: исследователей, фонд исследователей, комитеты по этике исследований [12].

Все это привело к созыву конференции по этике в Балтиморе 2000 г. и созданию альянса по защите людей при исследованиях.

Шарав в 2003 г. сделал доклад «Дети в клинических исследо­ваниях: конфликт с моральными ценностями», который разраба­тывалсь в течение двух лет, начиная с этической конференции в Балтиморе в ноябре 2000 г. Эта работа исследует культурную динамику и финансовую помощь для определения того, как в Соединенных Штатах проводятся медицинские исследования на детях [22].

Отсутствие тестирования лекарств на педиатрических пациентах может в будущем привести к неэффективному лечению детей или применению их неправильных дозах, констатирует GAO (Government Accountability Office). Во многих случаях эти исследо­вания были проведены, чтобы получить ценные данные о безопас­ности лекарственных средств для применения в педиатрии. [Life Sciences Law & Industry Report volume; 1 Number:6; maj 25, 2007]

По Г. Джексекову (2005), чтобы определить, как действует конкретный медикамент, должно быть проверено его действие на больных детях.

Курш и др. в 2005 г. проводит с помощью Medline Embase и Google мониторинг всех источников, в которых содержится информация об исследовании лекарств на детях в Северной Америке. Все установленные канадские и американские правовые требования, касающиеся включения детей в исследование и принципы ранних исследований, использовались в детской больнице в Торонто, которая является крупнейшей больницей по лечению детей в Канаде

С 26 января 2007 г. в странах Европейского союза вступили в силу новые правила по применению в педиатрии лекарственных препаратов [1]:

·           Положение / ЕС / № 1901/2006.

·           Положение / ЕС / № 1902/2006.

·           Совместный план EMEA и Европейской комиссии для введения Детских Правил;

·           Лекарства для детей, которые поддерживаются на веб-сайте на EMEA;

·           История детской Постановление Европейской Комиссии / ЕМЕА/17967/ 04/

Для регулирования /ЕО/ №1901/2006 было разработано Руковод­ство «Этические аспекты клинических исследований лекарственных препаратов для детского населения», 2008 к Директиве 2001/20/EC, которая включает в себя этические принципы, закрепленные в различных нормативных документах:

·           Хельсинкская декларация, опубликованная Всемирной медицинской ассоциацией.

·           Конвенция ООН о правах ребенка.

·           Устав основных прав Европейского Союза (2000).

·           Всемирная конвенция о биоэтике и правах человека ЮНЕСКО (2005).

·           Всеобщая деклараця о геноме человека и правах человека (ЮНЕСКО, 1997).

·           Международная декларация о генетических данных человека (ЮНЕСКО, 2003).

·           Всеобщая декларация прав человека 1948 года. Конвенця Совета Европы по защите прав и достоинства лиц по вопросам применения в биологии и медицине.

·           Конвенция о правах человека и биомедицине.

Внимательное прочтение имеющихся научных периодических изданий и в свете вышесказанного позволило нам прийти к следующим выводам:

1.         Клинические исследования на детях значительно дороже, чем на взрослых.

Для детских исследований требуется больше сотрудников.

Довольно часто педиатрические исследования противоречивы, что приводит к повышению их стоимости и увеличению продолжительности во времени.

Стимулов для поисков денежных средств для педиатрических исследований меньше, потому что они являются более дорого­стоящими,

В ассортименте фармацевтической продукции доля детской продукции меньше, и, следовательно, значительно меньшие средства инвестируются в исследования лекарственных средств для детей.

·           Большое значение болезней у взрослых.

2.     Концепция использования лекарственных средств для детей должна быть изменена в соответствии с характеристиками детства и некоторыми биофармацевтическими показателями и этическими принципами.

3.         Необходимость клинических испытаний на детях получило широкое признание как научного сообщества, так и широкой общественности, что привело к появлению новых законодательных актов в некоторых странах. Экономический спад в исследовании педиатрических лекарственных средств должен быть в будущем преодолен.

Список литературы:

1. Бенишева Т.Н, Д. Сиджимова. Законови стимули и мерки за разработване на лекарства за педиатрична употреба от януари 2007 в ЕС и етични аспекти при клинични изпитвания с деца, сп.”Здравен мениджмънт” бр. 3, 2008.
2. Чипилски Л. Клинические испытания — непременный этап в развитии лекарственных средств, «Болгарские неврологии». — Т. 2. – Вып. 1, 2002.
3. Afshar K., et all. Recruiment in pediatric clinical trails: an ethical perspective, The journal of urology, Printed in USA, September 2005, vol. 174.
4. Beecher HK. Ethics and clinical research. NEJM 1966.
5. Botstein P. Why FDA is encouraging drug testing in children: FDA consumer special report. 1W5. littp://www.fda.gov/fUat/sptcijJ/newdrug/kidrned.html (accessed Mar 30, 2004).
6. Caldwell P. American Academy of Pediatrics, Gui delines for the ethical conduct of studies to evaluate drugs in pediatrtic population (RE9503), http://www.aap.org/policy/0065html (accessedmar30.2004).
7. Caldwell P, Botstein P. Why FDA is encouraging drug testing in children:FDA consumer special report, 1995 http://www.fda.gov/fdac/special/newdrug/ kidmed.html (accessedMar 30,2004).
8. Caldwell P, Nordenberg N. Pediatric drug studies protecting print-sized patients.FDA Consumer Magazine 33.1999.
9. Caldwell P., Butow PN, Craig JC. Parends attitudes to randomised controlled trials involvind children.J Pediatr, 2003.
10. Caldwell P. et all, Clinical trails in children, www.thelancet.com, vol 364, August 28, 2004.
11. Caldwell P., Ross LF, WaLsh C. Minority children in pediatric reserch.AmJ Law Med 2003.
12. Caldwell P., Royal College of Paediatrics and Child Health:ethics advisory committee-guidelines for the ethical conduct of medical research involving children.Arch Dis Chld, 2000.
13. Caldwell P., Sagelov E.,Tattersall MHN,Coates AS.Redressing the balance:the ethics of not entering an eligible ona randomised clinikal trial.Anu Oncol 1992
14. Caldwell P., Smith L., Byers JF. Gene therapy in the post-Gersinger era.JONAS Healthc.Law Ethcs Regue 2002.
15. Caldwell P., Wilson J T. An update on the therapeutic orphan.Pediatrics 1999;
16. Caldwell P., Working party on research of children. MRC. THE ethical conduct of research on children.December,1991.
17. Guidance for Institutional Review Boards and Clinical Investigators 1998 Update. Available at http://www.fda.gov/oc/ohrt/ irhq/fnf4 htmtnavmrnt. Accessed March 20, 2004.
18. Guidelines for ethical conduct of studies to evaluate drugs in pediatric populations. Committee on Drugs, American Acad­emy of Pediatrics. Pediatrics, 1995 http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/ 271199EN.pdf (accessed April, 2004).
19. International Conference on Harmonisation. ICH topic Ell clinical investigation of medicinal products in the pediatric population.
20. Kauffman R., Drug trails in Children: Ethical, Legal and practical issues, J Clin Pharmacol, 1994.
21. Meaux J.B. and Bell P.L.: Balancing recruitment and protection: children as research subjects. Issues Compr Pediatr Nurs,2001.
22. Sharav V.H. 2003 Children in klinikal research:A conflict of moral values. The American Journal of Bioethics 3 (1): In Focus.
23. Simar MR. Pediatric drug development: the international conference on harmonization focus on clinical investigations in children. Drug InfoJ 2000.
24. The National Commission for the Protection of Human Subjects of Btomeciical and Behavioral Research: The Belmont Report: Ethical principles and guidelines for the protection of human subjects of research. OPRR Reports,1979.
25. United States Adjutant General`s Department: Trails of war criminals before Nuremberg Military tribunals under control council law № 10 (October 1946 to April 1949). Washington, DC: U.S, Government printing office, 1947.
26. Ward R, Krugman S, Giles JP, Jacobs AM, Bodansky O: In­fectious hepatitis: Studies of its natural history and prevention, NEJM 1958.
27. Wendler D., Rackoff J.E., Emanuel E.J. and Grady C: The ethics of paying for children's participation in research. J Pediatr, 141: 166, 2002.
28. World Medical Association: Declaration of Helsinki {1964): The changing mores of biomedical research. Ann inlern Med 1965; (supplement).