СОСТОЯНИЕ  ОКИСЛИТЕЛЬНОГО  СТРЕССА  В  СЛИЗИСТОЙ  ЖЕЛУДКА  И  ПУТИ  ЕГО  КОРРЕКЦИИ  ПРИ  ИНДОМЕТАЦИН-ИНДУЦИРОВАННОЙ  ГАСТРОПАТИИ

Усманова  Шахноза  Эркиновна

канд.  мед.  наук,  соискатель  кафедры  клинической  фармакологии  Ташкентской  медицинской  академии,  Республика  Узбекистан,  г.  Ташкент

E-mail:  shakhnoza04@mail.ru

Якубов  Абдужалол  Вахобович

д-р  мед.  наук,  профессор,  заведующий  кафедрой  клинической  фармакологии  Ташкентской  медицинской  академии,  Республика  Узбекистан,  г.  Ташкент

STATE  OF  OXIDATIVE  STRESS  IN  GASTRIC  MUCOSA  AND  WAYS  OF  ITS  CORRECTION  IN  CASE  OF  INDOMETHACIN-INDUCED  GASTROPATHY

Shakhnoza  Usmanova

candidate  of  Medical  Science,  a  degree-seeking  student  of  the  Department  of  Clinical  Pharmacology,  Tashkent  Medical  Academy,  Republic  of  Uzbekistan  Tashkent

Abduzhalol  Yakubov

doctor  of  Medical  Science,  professor,  head  of  the  Department  of  Clinical  Pharmacology,  Tashkent  Medical  Academy,  Republic  of  Uzbekistan  Tashkent

АННОТАЦИЯ

Проведено  изучение  антиоксидантного  эффекта  омепразола,  некоторых  иАПФ  и  комбинации  омепразола  с  иАПФ  на  модели  индометацин-индуцированной  гастропатии  у  крыс.  Состояние  антиоксидантной  системы  (АОС)  изучали  путем  определения  содержания  продуктов  перекисного  окисления  липидов  и  активности  ферментов  АОС.  иАПФ  и  омепразол  при  лечении  гастропатии  оказывают  антиоксидантный  эффект.  При  комбинации  омепразола  с  иАПФ  фармакодинамическое  взаимодействие  проявляется  усилением  антиоксидантного  эффекта  в  виде  аддитивного  синергизма.  Наиболее  эффективной  является  комбинация  омепразола  с  каптоприлом.

ABSTRACT

Study  of  an  antioxidant  effect  of  omeprazole,  several  ACE  inhibitors  and  a  combination  of  omeprazole  with  ACE  inhibitors  on  the  model  of  indomethacin-induced  gastropathy  with  rats  has  been  conducted.  The  state  of  antioxidant  system  has  been  examined  by  determination  of  products  of  lipid  peroxidation  and  enzyme  activity  of  antioxidant  system.  ACE  inhibitors  and  omeprazole  in  the  therapy  of  gastropathy  have  the  antioxidant  effect.  In  case  of  combination  of  omeprazole  with  ACE  inhibitors  the  pharmacodynamic  interaction  occurs  by  the  increase  of  the  antioxidant  effect  in  the  form  of  an  additive  effect.  The  most  efficient  is  the  combination  of  omeprazole  with  captopril. 

Ключевые  слова:  желудок;  индометацин;  гастропатия;  окислительный  стресс;  лечение.

Keywords:  stomach;  indomethacin;  gastropathy;  oxidative  stress;  treatment.

Известно,  что  ускорение  перекисного  окисления  липидов  (ПОЛ)  под  действием  индометацина  играет  важную  роль  в  развитии  гастропатии.  Это  обусловлено  способностью  препарата  индуцировать  образование  кислородных  радикалов,  влиять  на  внутриклеточную  концентрацию  кальция,  снижать  образование  глутатиона,  разобщать  окислительное  фосфорилирование,  вызывать  активацию  нейтрофилов  и  стимулировать  апоптоз  эпителиальных  клеток  [21,  с.  1212—1214;  30  с.  131].  Другим  механизмом  прооксидантного  действия  индометацина  является  его  влияние  на  систему  NO-образования  [7,  с.  4—7;  41,  с.  394—402].  Интерес  к  изучению  антиоксидантных  свойств  иАПФ  объясняется  участием  ангиотензина  II  в  увеличении  продукции  супероксида  посредством  активации  НАДФН  и  ксантиноксидазы  [23,  с.  2206—2212].  Имеются  данные  о  том,  что  иАПФ  ингибируют  перекисное  окисление  липидов  и  предотвращают  снижение  активности  супероксиддисмутазы  и  каталазы  [32,  с.  303—307;  11,  с.  10—13;  5,  с.  32—37].  Анализ  содержания  аскорбата,  общего  глутатиона,  активности  глутатионпероксидазы  и  глутатионредуктазы  показал,  что  иАПФ  увеличивают  антиоксидантную  защиту  организма  [25,  с.  572—577;  28,  с.  27—32;  35,  с.  484—487],  а  в  комбинации  с  натуральными  антиоксидантами  способствуют  нормализации  показателей  свободнорадикального  гомеостаза  [42,  с.  555—563].

Это  обстоятельство  послужило  основанием  для  изучения  антиоксидантного  эффекта  некоторых  иАПФ  при  индометациновой  гастропатии  у  животных  с  экспериментальным  ревматоидным  артритом  (ЭРА).

Цель  исследования

Сравнительное  изучение  антиоксидантного  эффекта  эналаприла,  лизиноприла,  каптоприла,  омепразола  и  комбинаций  иАПФ  с  омепразолом  при  индометациновой  гастропатии  у  животных  с  экспериментальным  ревматоидным  артритом.

Материалы  и  методы  исследования

Экспериментальные  исследования  проводили  на  66  крысах-самцах  смешанной  популяции  массой  160—200  г,  которые  находились  на  обычном  рационе  вивария.  Модель  ревматоидного  артрита  воспроизводили  однократным  введением  в  правую  заднюю  лапку  животного  0,2  мл  адъюванта  Фрейнда  [9,  210  с;  18,  с.  36—40].  Индометацин-индуцированную  гастропатию  вызывали  введением  индометацина  в  виде  водной  суспензии  per  os  в  дозе  2,5  мг/кг  в  течение  5  дней  [12,  с.  28—30;  40,  с.  101—109;  20,  с.  117—124;  27,  с.  432—434].

Животные  были  разделены  на  11  групп  по  6  особей  в  каждой.  1-я  группа  была  интактной,  2-я  группа  —  животные  с  ЭРА,  3-я  —  животные  с  ЭРА  и  индометациновой  гастропатией  (ГЭРА),  4-я  —  ГЭРА+Н₂0  (без  лечения),  5-я  —  ГЭРА+эналаприл,  6-я  —  ГЭРА+лизиноприл,  7-я  —  ГЭРА+каптоприл,  8-я  —  ГЭРА+омепразол,  9-я  —  ГЭРА+омепразол+эналаприл,  10-я  —  ГЭРА+омепразол+лизиноприл,  11-я  —  ГЭРА+омепразол+каптоприл.

Используемые  препараты  вводили  per  os  в  виде  водной  суспензии  в  течение  10  дней  в  следующих  дозах:  эналаприл  10  мг/кг  [19,  с.  38—43],  лизиноприл  8  мг/кг  [8,  с.  17],  каптоприл  7,5  мг/кг  [29,  с.  61—65],  омепразол  50  мг/кг  [3,  с.  26—28].  При  комбинированном  применении  препараты  вводили  в  тех  же  дозах. 

Для  проведения  биохимических  исследований  животных  забивали  одномоментной  декапитацией  под  эфирным  наркозом,  извлекали  желудок.  Желудок  очищали,  промывали  холодным  физиологическим  раствором,  удаляли  преджелудок.  Далее  выскабливали  слизистый  слой,  взвешивали  и  суспензировали  в  дистиллированной  воде  из  расчета  30  мг/мл  [22,  c.  269—280].

Для  оценки  ПОЛ  определяли  его  продукты  и  активность  ферментов  антиоксидантной  системы  (АОС)  в  надосадочной  фракции  суспензии:  содержание  малонового  диальдегида  (МДА)  —  по  методу  Л.И.  Андреевой  и  соавт.  [1,  с.  41—42],  активность  каталазы  —  по  методу  М.А.  Королюка  и  соавт.  [10,  с.  12—15].  Активность  супероксиддисмутазы  (СОД)  оценивали  по  проценту  тетразолиевого  нитросинего  в  щелочной  среде  и  выражали  в  условных  единицах  на  мин/мг  белка  [13,  с.  7—11].

Полученные  результаты  обрабатывали  с  использованием  t-критерия  Стьюдента  стандартным  пакетом  Microsoft  Excel.  Различия  считались  значимыми  при  р<0,05.

Результаты  и  их  обсуждение

Результаты  изучения  влияния  иАПФ,  омепразола  и  их  комбинаций  на  показатели  перекисного  окисления  липидов  в  слизистой  ткани  желудка  при  индометациновой  гастропатии  у  животных  с  экспериментальным  ревматоидным  артритом  приведены  в  таблице.

Как  видно  из  таблицы,  при  ЭРА  показатели  ПОЛ  практически  не  меняются.  Индометацин  значительно  ускоряет  процессы  окислительного  стресса.  У  животных  этой  группы  уровень  МДА  возрастал  на  130,4  %  активность  каталазы  снижалась  более  чем  в  2,5  раза,  а  СОД  —  более  чем  в  2  раза.  иАПФ  и  омепразол  оказывают  на  слизистую  ткань  желудка  антиоксидантное  действие.  В  группе  животных,  леченных  эналаприлом,  содержание  МДА  было  ниже,  чем  у  крыс  без  лечения  на  38,5  %,  активность  каталазы  увеличивалась  на  79,0  %,  а  СОД  —  на  42,8  %.  Почти  такой  же  эффект  наблюдался  при  лечении  лизиноприлом.  Более  выраженное  антоксидантное  влияние  оказывал  каптоприл.  У  животных  этой  группы  содержание  МДА  снижалось  на  47,7  %,  при  этом  активность  каталазы  увеличивалась  на  103,0  %,  а  СОД  на  66,7  %.  При  лечении  омепразолом  содержание  МДА  и  активность  ферментов  достоверно  отличались  от  таковых  в  группе  животных  без  лечения.

При  комбинации  омепразола  с  другими  препаратами  их  антиоксидантный  эффект  увеличивается.  В  группе  омепразола  с  эналаприлом  содержание  МДА  снижалось  на  49,5  %,  а  активность  каталазы  и  СОД  увеличивалось  соответственно  на  103,5  и  60,6  %.  При  комбинированном  применении  омепразола  с  лизиноприлом  были  получены  почти  такие  же  результаты.  При  лечении  омепразолом  и  каптоприлом  изучаемые  показатели  изменялись  более  значительно.  Так,  содержание  МДА  снижалось  на  67,1  %,  активность  каталазы  увеличивалась  на  126,0  %,  а  СОД  на  90,7  %.

Таблица  1.

Влияние  некоторых  иАПФ,  омепразола  и  их  комбинаций  на  показатели  ПОЛ  в  слизистой  ткани  желудка  при  индометациновой  гастропатии  у  животных  с  ЭРА

Примечание.  *  р<0,05  по  сравнению  с  животными  ГЭРА+Н2О

Как  показали  наши  исследования,  наиболее  выраженный  антиоксидантный  эффект  проявлял  каптоприл,  вероятно,  благодаря  наличию  в  его  структуре  сульфгидрильной  группы.  Преимущества  антиоксидантного  эффекта  иАПФ,  содержащих  сульфгидрильную  группу,  отмечают  и  другие  авторы  [2,  с.  142—143;  24,  с.  891—895].  Защитные  эффекты  сульфгидрильных  иАПФ  от  повреждения  клеток  свободными  радикалами  были  показаны  также  в  культуре  эндотелиальных  клеток,  подвергнутых  действию  супероксиданиона  и  гидроксильного  радикала.  В  низких  концентрациях  сульфгидрильные  иАПФ  не  только  ограничивали  клеточную  гибель,  но  и  уменьшали  степень  «набухания  мембран»  [38,  с.  115—133;  26,  с.  107—115].  В  отличие  от  несульфгидрильных  иАПФ,  каптоприл  благодаря  своей  сульфгидрильной  группе,  обладает  дополнительным  механизмом  антиоксидантного  действия,  обеспечивая  прямую  инактивацию  супероксиданиона.  В  результате  каптоприл  в  большей  степени,  чем  несульфгидрильные  иАПФ  уменьшает  образование  супероксиданиона  и  других  свободных  радикалов,  тормозит  перекисное  окисление  липидов  и  увеличивает  доступность  оксида  азота  [31,  с.  222—227;  34,  с.  1571—1574;  16,  с.  170—176].

Антиоксидантный  эффект  лизиноприла  и  эналаприла  наблюдали  многие  авторы  [15,  с.  57—62;  17,  с.  3—6;  6,  с.  42—45;  4,  с.  50—54].  Так,  Ю.И.  Нестеров  и  соавт.  [14,  с.  36—38.]  отмечают,  что  стабильное  течение  артериальной  гипертензии  сопровождается  активацией  в  сыворотке  крови  промежуточных  продуктов  ПОЛ,  что  свидетельствует  о  важной  роли  ПОЛ  в  становлении  и  прогрессировании  артериальной  гипертензии.  Терапия  ингибитором  АПФ  эналаприлом  в  среднетерапевтических  дозах,  наряду  с  выраженным  гипотензивным  действием  и  минимальным  процентом  побочных  эффектов,  способна  угнетать  активность  ПОЛ  и,  следовательно,  замедлять  развитие  атеросклероза.

В  наших  исследованиях  установлено  положительное  влияние  омепразола  на  содержание  продуктов  ПОЛ  и  активность  ферментов  АОС  в  слизистой  ткани  желудка.  Антиоксидантный  эффект  омепразола  на  процессы  ПОЛ  в  слизистой  ткани  желудка  отмечают  и  другие  авторы  [3,  с.  26—28;  39,  с.  194—195].  Shyamal  K.  Das  и  соавт.  [37,  с.  188—194]  в  эксперименте  у  крыс  на  модели  аспириновой  гастропатии  изучали  антиоксидантный  эффект  омепразола  на  слизистую  гастродуоденальной  зоны.  Как  утверждают  авторы,  при  такой  терапии  значительно  увеличивается  активность  каталазы,  супероксиддисмутазы  и  глутатионредуктазы.  Такого  же  мнения  придерживаются  и  другие  исследователи,  которые  в  сравнительном  аспекте  изучали  антиоксидантный  эффект  фамотидина,  омепразола,  лансопразола  и  мелатонина  [36,  с.  318—330;  33,  с.  75—84].

Выводы

1.  Одной  из  причин  повреждения  слизистой  желудка  индометацином  является  усиление  процессов  окислительного  стресса.

2.  Эналаприл,  лизиноприл,  каптоприл  и  омепразол  оказывают  при  лечении  гастропатии  на  слизистую  желудка  антиоксидантный  эффект.  По  антиоксидантному  действию  наиболее  эффективен  каптоприл.

3.  При  комбинированном  применении  омепразола  с  иАПФ  фармакодинамическое  взаимодействие  проявляется  усилением  антиоксидантного  эффекта  в  виде  аддитивного  синергизма.  Наилучшим  является  комбинированное  применение  омепразола  с  каптоприлом.

Список  литературы:

1.Андреева  Л.И.,  Кожемякин  Л.А.,  Кишкун  А.А.  Модификация  метода  определения  перекисей  липидов  в  тесте  с  тиобарбитуровой  кислотой  //  Лаб.  дело.  —  1988.  —  №  11.  —  С.  41—42.

2.Горева  Л.А.,  Павликова  Е.П.,  Киякбаев  Г.К.,  Моисеев  В.С.  Клинико-гемодинамические  эффекты  сульфгидрильного  ингибитора  АПФ  зофеноприла  и  его  влияние  на  уровень  оксидативного  стресса,  инсулинорезистентность  при  раннем  применении  у  больных  сахарным  диабетом  и  острым  инфарктом  миокарда  //  Клин.фармакол.  и  терапия.  —  2009.  —  №  6.  —  С.  142—143. 

3.Даминов  Ш.Н.,  Иноятова  Ф.Х.  Сравнительная  оценка  действия  кваматела  и  омеза  на  систему  глутатиона  различных  отделов  пищеварительной  системы  при  экспериментальной  язве  двенадцатиперстной  кишки  //  Экспер.  и  клин.  фармакол.  —  1998.  —  №  4.  —  С.  26—28. 

4.Ена  Л.М.,  Чаяло  П.П.,  Приходько  В.Ю.  и  др.  Длительное  применение  эналаприла  и  гидрохлортиазида  у  больных  с  артериальной  гипертензией  пожилого  возраста:  влияние  на  системную  и  интракардиальную  гемодинамику,  перекисное  окисление  липидов  //  Український  кардіологічний  журнал.  —  2002.  —  №  2.  —  С.  50—54.

5.Задионченко  В.С.,  Лексина  К.С.,  Тимофеева  Н.Ю.  и  др.  Влияние  ингибиторов  ангиотензинпревращающего  фермента  на  оксидативный  стресс,  функцию  эндотелия  у  больных  инфарктом  миокарда  //  Кардиология.  —  2009.  —  №  7—8.  —  С.  32—37.

6.Зайлобидинов  О.Г.,  Зияев  Ю.Н.,  Камилова  Н.К.  и  др.  Активность  процессов  свободнорадикального  окисления  у  больных  с  инфарктом  миокарда  без  зубца  Q  при  применении  эпросартана  и  эналаприла  в  составе  комплексной  терапии  //  Рациональная  фармакотерапия  в  кардиол.  —  2009.  —  №  3.  —  С.  42—45.

7.Ивашкин  В.Т.,  Шептулин  А.А.,  Макарьянц  М.Л.  Ненаркотические  анальгетики  и  поражения  желудочно-кишечного  тракта:  факторы  риска,  лечение,  профилактика  //  Клин.  мед.  —  2001.  —  №  3.  —  С.  4—7.

8.Ковалева  М.В.,  Афонин  В.Ю.,  Шилов  В.В.  и  др.  Оценка  гипотензивного  эффекта  и  побочного  действия  генерического  препарата  лизиноприл  //  Актуальные  проблемы  токсикологии  и  радиобиологии:  Материалы  Рос.науч.  конф.  с  междунар.  участием.  СПб,  2011.  —  С.  17.

9.Копьева  Т.Н.  Патология  ревматоидного  артрита.  М.  Медицина,  1980.  —  210  с. 

10.Королюк  М.А.,  Иванова  Л.И.,  Майорова  И.Г.,  Токарев  В.Е.  Метод  определения  активности  каталазы  //  Лаб.  дело.  —  1988.  —  №  1.  —  С.  12—15.

11.Курята  А.В.  Возможности  антиоксидантной  защиты  мембран  эритроцитов  у  больных  гипертонической  болезнью  пожилого  возраста  под  влиянием  терапии  каптоприлом  //  Клин.  геронтол.  —  2001.  —  №  5—6.  —  С.  10—13.

12.Мещишен  И.Ф.,  Васильев  С.В.  Влияние  индометацина  и  вольтарена  на  окисление  и  восстановление  глутатиона  в  печени  белых  крыс  //  Фармакол.  и  токсикол.  —  1985.  —  №  1.  —  С.  28—30.

13.Мхитарян  В.Г.,  Бадалян  Г.Е.  Определение  активности  супероксиддисмутазы  //  Клин.  и  экспер.  медицина.  —  1978.  —  №  6.  —  С.  7—11.

14.Нестеров  Ю.И.,  Тепляков  А.Т.  Возможности  коррекции  перекисного  окисления  липидов  комбинированной  антигипертензивной  терапией  у  больных  артериальной  гипертензией  //  Артериальная  гипертензия.  —  2004.  —  Т.  10,  —  №  1.  —  С.  36—38. 

15.Подзолков  В.И.,  Осадчий  К.К.  Ингибиторы  АПФ  в  лечении  артериальной  гипертензии:  фокус  на  лизиноприл  //  Рациональная  фармакотерапия  в  кардиол.  —  2009.  —  №  1.  —  С.  57—62.

16.Преображенский  Д.В.,  Некрасова  Н.И.,  Талызина  И.В.,  Бугримова  М.А.  Первый  ингибитор  ангиотензинпревращающего  фермента  каптоприл:  механизмы  кардиопротективных  эффектов  и  клиническая  эффективность  //  Сердечная  недостаточность.  —  2010.  —  Т.  11,  —  №  3.  —  С.  170—176. 

17.Пристром  М.С.,  Сушинский  В.Э.  Современный  взгляд  на  значение  ингибиторов  ангиотензинпревращающего  фермента  в  лечении  артериальной  гипертензии  у  пожилых  //  Мед.новости.  —  2004.  —  №  8.  —  С.  3—6. 

18.Синяченко  О.В.,  Баринов  Э.Ф.,  Зяблицев  С.В.  и  др.  Экспериментальный  ревматоидный  артрит  //  Ревматология.  —  1991.  —  №  3.  —  С.  36—40. 

19.Тимошин  С.С.  Участие  нейропептидов  в  поддержании  тканевого  гомеостаза  слизистой  оболочки  желудочно-кишечного  тракта//Материалы  XVI  сессии  Академической  школы-семинара  им.  А.М.  Уголева  и  современные  проблемы  физиологии  и  патологии  пищеварения  //  Рос.  журн.  гастроэнтерол.,  гепатол.,  колопроктол.  —  2001.  —  №  4.  —  С.  38—43.

20.Arai  H.,  Mizuo  M.,  Marubuchi  S.  Effect  of  T-593  on  gastric  bleeding  and  lesions  induced  by  indomethacin  and  water-immersion  stress  in  rats:  improving  effect  of  T-593  on  reduced  gastric  mucosal  blood  flow  in  rats  //  Nippon  Yakurigaku  Zasshi.  —  1998.  —  Vol.  112,  —  №  2.  —  P.  117—124.

21.Armstrong  C.P.,  Whitеlaw  S.  Death  from  undiagnosed  peptic  leer  complications:  a  continuing  chalenge  //  Brit.  J.  Surg.  —  1988.  —  Vol.  75.  —  P.  1212—1214.

22.Bell  A.E.,  Sellers  L.A.,  Allen  A.,  Cunliffe  W.J.  Properties  of  gastric  and  duodenal  mucus:  Effect  of  protivolizis  disulfide  reduction,  bibe,  acid,  ethanol,  and  hypertonicity  on  mucus  gel  structure  //  Gastroenterology.  —  1995.  —  Vol.  88,  —  №  1.  —  P.  269—280.

23.Berry  C.,  Hamilton  C.,  Brosnan  M.  et  al.  Investigation  into  the  sources  of  superoxide  in  human  blood  vessels:  angiotensin  II  increases  superoxide  production  in  human  internal  mammary  arteries  //  Circulation.  —  2000.  —  Vol.  18.  —  P.  2206—2212.

24.Cominacini  L.,  Pasini  A.,  Garbin  U.  et  al.  Zofenopril  inhibits  the  expression  of  adhesion  molecules  on  endothelial  cell  by  reducing  reactive  oxygen  species  //  Amer.  J.  Hypertens.  —  2002.  —  Vol.  15  (10  Pt1).  —  P.  891—895.

25.De  Cavanagh  E.,  Inserra  F.,  Ferder  L  et  al.  Enalapril  and  captopril  enhance  glutathione-dependent  antioxidant  defenses  in  mouse  tissues  //  Amer.  J.  Phisiol.  Regul.  Integr.  Comp.  Phisiol.  —  2000.  —  №  3.  —  P.  572—577.

26.De  Nigris  F.,  D´Armiento  F.P.,  Somma  P  et  al.  Chronic  treatment  with  sulfgydryl  angiotensin-converting  enzyme  inhibitors  reduces  susceptibility  of  plasma  LDL  to  «in  vitro»  oxidation,  formation  of  oxidation-specific  epitopes  in  the  arterial  wall,  and  atherogenesis  in  apolipoprotein  E  knockout  mice  //  Int.  J.  Cardiol.  —  2001.  —  Vol.  81,  —  №  2—3.  —  P.  107—115.

27.Elliott  H.,  Ferris  R.,  Giraud  A.  et  al.  Indomethacin  damage  to  rat  gastric  mucosa  is  markedly  dependent  on  luminaep  //  Clin.  Exp.  Pharmocol.  Physiol.  —  1996.  —  Vol.  23,  —  №  5.  —  Р.  432—434.

28.Gurer  H.,  Neal  R.,  Yang  P.  et  al.  Captopril  as  an  antioxidant  in  lead-exposed  Fischer  344  rats  //  Hum.  Exp.  Toxicol.  —  1999.  —  №  1.  —  P.  27—32.

29.Gvozdjáková  A.,  Šimko  F.,  Kucharská  J.  etal.  Captopril  increased  mitochondrial  coenzyme  Q10  level,  improved  respiratory  chain  function  and  energy  production  in  the  left  ventricle  in  rabbits  with  smoke  mitochondrial  cardiomyopathy  //  J.  Biofactors.  —  1999.  —  Vol.  10,  —  №  1.  —  P.  61—65.

30.Hawkey  СJ.,  Swannell  A.J.,  Eriksson  S.  et  al.  Lower  frequency  of  gastroduodenal  ulcers  and  erosions  and  dyspptic  symptoms  in  NSAID  users  during  maintenence  with  omeprasol  compared  with  ranitidine  //  Gastroenterology.  —  1996.  —  Vol.  110.  —  P.  A131.

31.Inukai  T.,  Yoshida  N.,  Wakabayashi  S.  et  al.  Angiotensin-converting  enzyme  inhibitors  and  angiotensin  II  receptor  blockers  effectively  and  directly  potentiate  superxide  scavenging  by  polymorphonuclear  leukocytes  from  patients  with  type  2  diabetes  mellitus  //  Amer.  J.  Med.  Sci.  —  2005.  —  Vol.  329,  —  №  5.  —  P.  222—227.

32.Kedziofa-Komatowska  K.,  Luciak  M.,  Paszkowski  J.  Lipid  peroxidation  and  activities  of  antioxidant  enzymes  in  the  diabetic  kidney:  effect  of  treatment  with  angiotensin  convertase  inhibitors  //  IUBMB  Life.  —  2000.  —  №  4.  —  P.  303—307. 

33.Kobayashi  T.,  Ohta  Y.,  Inui  K.  et  al.  Protective  effect  of  omeprazole  against  acute  gastric  mucosal  lesions  induced  by  compound  48/80,  a  mast  cell  degranulator,  in  rats  //  Pharmacol.  Res.  —  2002.  —  Vol.  46,  —  №  1.  —  P.  75—84. 

34.Munzel  T.,  Keaney  J.F.  Are  ACE  inhibitors  a  «magic  bullet»  against  oxidative  stress?  //  Circulation.  —  2001.  —  Vol.  104,  —  №  13.  —  P.  1571—1574.

35.Pagan-Carlo  L.,  Garcia  L.  et  al.  Captopril  lowers  coronary  venous  free  radical  concentration  after  direct  current  cardiac  shocks  //  Chest.  —  1999.  —  №  2.  —  P.  484—487. 

36.Sener-Muratoglu  G.,  Paskaloglu  K.,  Arbak  S.  et  al.  Protective  effect  of  famotidine,  omeprazole,  and  melatonin  against  acetylsalicylic  acid-induced  gastric  damage  in  rats  //  Dig.  Dis.  Sci.  —  2001.  —  Vol.  46,  —  №  2.  —  P.  318—330.

37.Shyamal  K.,  Chandan  R.  The  protective  role  of  Aeglemarmelos  on  aspirin-induced  gastro-duodenal  ulceration  in  albino  rat  model:  A  possible  involvement  of  antioxidants.  //Saudi  J  Gastroenterol.  —  2012.  —  Vol.  18,  —  №  3.  —  P.  188—194.

38.Subissi  A.,  Evangelista  S.,  Giachetti  A.  Preclinical  profile  of  zofenopril:  an  angiotensin  converting  enzyme  inhibitor  with  peculiar  cardioprotective  properties  //  Cardiovasc.  Drug.  Rev.  —  1999.  —  Vol.  17,  —  №  2.  —  P.  115—133.

39.Tasse  D.P.  Protective  value  of  diphenylhydantoiand  vitamin  A  against  stress  ulser  //  Canad.  J.  Surg.  —  1982.  —  Vol.  25,  —  №  2.  —  P.  194—195.

40.Wallace  J.L.,  Bak  A.,  Webb  А.,  Mckhight  Н.  et  al.  Cyclooxigenase  1  contributes  to  inflammatory  responses  in  rats  and  mice:  implications  for  gastrointestinal  toxicity  //  Gastroenterology.  —  1998.  —  Vol.  115.  —  P.  101—109.

41.Yoshino  Т.,  Kimoto  A.,  Kobayashi  S.  et  al.  Pharmacological  profile  of  celecoxib,  a  specific  cyclooxygenase-2  inhibitor  //  Arzneimittcl-Forsch.  —  2005.  —  Vol.  55,  —  №  7.  —  P.  394—402.

42.Zuhair  H.,  Abdel-Fattah  A.,  El-Sayed  M.  Pumpkin-seed  oil  modulates  the  effect  of  felodipine  and  captopril  in  spontaneously  hypertensive  rats  //  Pharmacol.  Res.  —  2000.  —  №  5.  —  P.  555—563.