МИАСТЕНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ЛАМБЕРТА-ИТОНА: РЕДКОЕ АУТОИММУННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ, АССОЦИИРУЮЩЕЕСЯ С РАКОМ

Аннотация. Миастенический синдром Ламберта-Итона (МСЛИ) – это редкое аутоиммуное нарушение нервно-мышечной передачи, связанное с уменьшением количества пресинаптических потенциалозависимых кальциевых каналов (ПЗКК) P/Q-типа. До 60% случаев данного заболевания диагностируют как проявление паранеопластического синдрома, чаще всего при мелкоклеточном раке легких - опухолевая форма  (ОФ-МСЛИ). Остальные случаи имеют идиопатическую неопухолевую этиологию, но при этом связаны с существующим в организме аутоиммунным расстройством – аутоиммунная форма (АФ-МСЛИ). Для всех пациентов с МСЛИ характерна прогрессирующая мышечная слабость проксимальных конечностей, обычно сочетающаяся с общей слабостью и признаками вегетативной дисфункции. Некоторые клинические проявления МСЛИ совпадают с симптомами других миастенических синдромов, чаще всего - с проявлениями миастении гравис. Это приводит к задержке постановки диагноза или к постановке ошибочного диагноза. Прогноз заболевания зависит от наличия опухолевого или аутоиммунного заболевания, а также от выраженности и распространенности мышечной слабости. Как правило, пациенты с ОФ-МСЛИ умирают от прогрессирования опухолевого процесса. При этом АФ-МСЛИ не влияет на среднюю продолжительность жизни. Для подтверждения диагноза МСЛИ необходимы три параметра: клинические проявления, электромиография и анализ крови на анти-ПЗКК антитела. МСЛИ – это клинически важный ранний признак рака, вследствие чего пациенты с МСЛИ должны подлежать тщательному онкологическому обследованию и наблюдению.

Симптоматическое лечение МСЛИ включает препараты, улучшающие нервно-мышечную передачу (например, блокатор калиевых каналов амифемпридин [3,4-диаминопиридин]). Пациентам со стойкими симптомами назначают также иммунодепрессанты (например, преднизолон и азатиоприн). В случае выявления опухоли на первый план выходит лечение онкологии. Важно помнить, что МСЛИ оказывает выраженное влияние на качество жизни больного и на его способность осуществлять повседневную деятельность, вследствие чего требуется своевременная постановка диагноза и грамотное лечение как таковые.

Введение. Миастенический синдром Ламберт-Итона (МСЛИ) является редким аутоиммунным заболеванием, которое характеризуется нарушением нервно-мышечной проводимости. Оно было впервые охарактеризовано в 1956 году докторами Эдвардом Ламбертом, Ли Итоном и Дугласом Руком из клиники Мэйо[1, стр.4,][2, стр.11].

Свое эпонимическое название синдром получил только через 15 лет, когда доктора Ламберт и Элмквист представили детализированный микроэлектрофизиологический анализ патологической нейромышечной передачи, которая отличала синдром от других подобных состояний, таких как миастения гравис (МГ) [2, стр.11].

До 60% случаев данного заболевания диагностируют как проявление паранеопластического синдрома, чаще всего при мелкоклеточном раке легких - опухолевая форма синдрома (ОФ-МСЛИ). Остальные случаи имеют идиопатическую неопухолевую этиологию, но при этом связаны с существующим в организме аутоиммунным расстройством  - аутоиммунная форма (АФ-МСЛИ). [20, стр. 362] . Симптомы заболевания включают патологическую утомляемость, слабость скелетных мышц, необоснованную потерю веса, а также признаки вегетативной дисфункции, такие как сухость во рту, запоры, импотенцию [2, стр.12], [9, стр. 527], [13,стр.1369]. Обе формы синдрома характеризуются наличием в кровотоке циркулирующих IgG-антител против пресинаптических потенциал-зависимых кальциевых каналов (ПЗКК). Эти антитела снижают выработку функциональных ПЗКК и тем самым ингибируют нейропередачу [1, стр.4],[2, стр.13].

Поскольку сидром Ламберта-Итона – заболевание, характеризующееся колебаниями симптоматики в клинической картине, он может быть ошибочно диагностирован как миастения Гравис или как любой другой миастенический синдром [2, стр.13] [9, стр. 527], [13,стр.1369]. Поэтому для своевременной диагностики и лечения МСЛИ, крайне важно повышать информированность специалистов относительно особенностей данной патологии.Данный литературный обзор посвящен проявлениям клинической картины и патофизиологии МСЛИ, а также методам его диагностики и лечения.

Эпидемиология. Миастенический синдром Ламберта-Итона (МСЛИ) является чрезвычайно редкой патологией с общемировой распространенностью около 3-4 человек на миллион населения [1, стр.4,]. Опухолевая форма МСЛИ составляет от 47 до 62% случаев постановки диагноза [20, стр. 362] [22, стр.398]. МКРЛ является наиболее частым злокачественным новообразованием, ассоциирующимся с МСЛИ, хотя также зарегистрированы случаи возникновения МСЛИ на фоне опухолей другой локализации[3,стр.284], [4, стр.1492], [5,стр.162], [6,стр.1292] [7,стр.279], [23,стр.496]. Диагностика МСЛИ обычно предшествует обнаружению опухоли [17,стр. 156]. Средний возраст манифестации ОФ-МСЛИ составляет около 60 лет, причем 59-70% пациентов - мужчины [18,стр. 4279] ,[20, стр. 362].

Неопухолевая форма МСЛИ имеет более близкое распределение по возрасту и полу с миастенией. Средний возраст манифестации симптомов при данной форме составляет 50 лет [20, стр. 362] . АФ-МСЛИ часто ассоциируется с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет, ревматоидный артрит и системная красная волчанка [6,стр. 1293] ,[12,стр. 75],[19,стр. 1257].

Клиническая картина и прогноз. Слабость в проксимальных отделах нижних конечностей–основной симптом, с которого дебютирует заболевание. При этом при прогрессировании довольно типично восходящее распространение: слабость постепенно охватывает дистальные отделы ног и рук, а в дальнейшем - проксимальные отделы рук, экстраокулярную и бульбарную мускулатуру. Среди других симптомов отмечается патологическая утомляемость, невнятная и медленная речь, слабость шейных мышц, диплопия, дисфагия, птоз верхнего века; вегетативные расстройства, проявляющиеся сухостью во рту, синдромом сухого глаза, запорами, импотенцией [2, стр.13,] [18,стр. 4276] [20, стр. 362]. Хотя птоз верхних век патогномоничен для миастении Гравис, его наличие не исключает диагноза, а иногда и свидетельствует в его пользу ввиду малой степени выраженности и позднего возникновения в клинической картине по сравнению с другими симптомами [13,стр.1369]. Мозжечковая атаксия является относительно редким симптомом, но ее появление всегда связано исключительно с онкозависимой формой синдрома МСЛИ [17, стр.157]. Кроме того, для ОФ-МСЛИ характерно более стремительное развитие клинической картины, по сравнению с таковым у пациентов с АФ-МСЛИ: в когорте из 97 пациентов с МСЛИ, пациенты, имевшие ОФ-МСЛИ, сообщили о семи различных симптомах в первые 6 месяцев с момента начала заболевания, в то время как пациенты с NT-МСЛИ только о двух [17, стр.158]. Заболевание достаточно долгое время может протекать бессимптомно, тем самым затрудняя своевременную диагностику [9, стр. 527]. Прогноз пациентов с МСЛИ преимущественно зависит от наличия рака или аутоиммунного заболевания на фоне, а также от степени тяжести и распространения мышечной слабости. Учитывая, что мелкоклеточный рак легкого - чрезвычайно агрессивная форма рака, смерть у пациентов с  ОФ-МСЛИ, вероятно, будет вызвана опухолью. Интересен, однако, тот факт, что пациенты с мелкоклеточным раком легкого и сопутствующим в клинической картине синдромом Ламберта-Итона имеют более высокий уровень выживаемости по сравнению с пациентами, не имеющими такового (медиана 17,3 месяцев против медианы в 10 месяцев соответственно) [10,стр.118].

Прогноз для пациентов с аутоиммунной формой МСЛИ довольно вариабелен, но заметно отличается от такового при  ОФ-МСЛИ, поскольку не влияет напрямую на продолжительность жизни. Однако ввиду того, что при данной форме МСЛИ крайне необходима высокодозная иммуносупрессивная терапия, ведение таких пациентов существенно затруднено, а качество их жизни значительно снижено [10,стр.118].

Этиология, факторы риска и патогенез заболевания. Синдром Ламберта-Итона (МСЛИ)- это аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит взаимодействие аутоантител с потенциал зависимыми кальциевыми каналами (ПЗКК) P / Q типа, расположенными на пресинаптической мембране аксона нейрона[1]. Данный тип антител был зарегистрирован приблизительно у 0% пациентов, страдающих синдромом [8,стр. 7637]. Аутоиммунную природу заболевания также подтверждает хороший ответ данных пациентов на терапию иммуносупрессорами [1,стр.15] и возникновение типичной клинической картины у лабораторных мышей, которым была проведена трансфузия иммуноглобулинов от пациентов с МСЛИ[8,стр. 7638].

Причиной развития ОФ-МСЛИ является экспрессия высоких концентраций функциональных ПЗКК P / Q-типа (онконейрональный антиген) в клетках аденокарциномы легких, аналогичных по строению каналам двигательных нейронов, которые предположительно индуцируют производство аутоантител [2, стр.14]. Эти аутоантитела перекрестно реагируют с кальциевыми каналами на пресинаптической мембране аксонов двигательных нейронов, что и обусловливает типичную клиническую картину. Производство аутоантител, по-видимому, начинается с ранней стадии развития опухоли, когда визуализировать очаг не представляется возможным. Поскольку курение - первостепенный фактор риска развития рака легких, он также является фактором риска и для ОФ-МСЛИ [2, стр.14].

Специфический триггер для АФ-МСЛИ формы неизвестен. Однако, вполне очевидна его связь с предшествующим его развитию аутоиммунным заболеванием [20, стр. 362] . Кроме того, существует корреляция между ОФ-МСЛИ и определенными антигенами гистосовместимости человека, связанными с аутоиммунностью (например, HLA- B8, A1, A2 и DR3), особенно у пациентов с манифестацией заболевания в молодом возрасте [21,стр.118], [16, стр. 18].

Диагностический подход. Постановка диагноза МСЛИ включает в себя три этапа: сбор анамнеза, физикальное обследование и проведение электромиографии. Последняя необходима для оценки степени нарушения нервно-мышечной проводимости. Также проводится серологический анализ крови на наличие анти-ПЗКК-антител. Пациентам с подозрением на МСЛИ следует пройти неврологическое обследование, а также, при необходимости, получить консультацию онколога. Если у больного обнаружена онкология, то лечение рака должно быть в приоритете [1, стр.7], [3, стр. 284].

Анамнез и физикальное обследование.  Миастенический синдром Ламберт-Итона (МСЛИ) следует подозревать у пациентов с прогрессирующей мышечной слабостью в проксимальных отделах конечностей в совокупности с уменьшенными или отсутствующими сухожильными рефлексами [21,стр.118]. Может быть отмечена хромающая походка. Одним из отличительных признаков МСЛИ является то, что сухожильные рефлексы нормализуются, а мышечная сила увеличивается сразу после кратковременного максимального сокращения; однако не у всех пациентов наблюдается улучшение состояния после физической активности. Поскольку сам синдром может маскировать пониженные сухожильные рефлексы, они должны быть проверены после периода отдыха [21,стр.118]. Дополнительные отличительные признаки МСЛИ включают в себя общую усталость, вегетативную дисфункцию (например, сухость во рту, импотенцию или запор), слабость лицевых или глазных мышц (например, птоз или диплопия)  [9, стр. 527]. Выраженность этих симптомов может колебаться в течение дня. Кроме того, МСЛИ следует предполагать в случае любой необъяснимой мышечной слабости после оперативных вмешательств с использованием миорелаксантов[2,стр.15,]. Необходимо проверить наличие факторов риска МСЛИ у каждого конкретного пациента, а также уточнить, отягощен ли наследственный анамнез больного онкологическими либо аутоиммунными заболеваниями.

Электромиография. Классическую электрофизиологическую триаду составляют: 1) уменьшение амплитуды М-ответа; 2) декремент М-ответа при низкой частоте стимуляции (3 имп/с); 3) инкремент М-ответа при высокой частоте стимуляции (40-50 имп/с) или после 10-секундно-го максимального мышечного усилия.

При стимуляции частотой 3 имп/с выявляется декремент, который отличается от декремента при миастении относительной равномерностью степени уменьшения каждого последующего М-ответа в серии. При миастении максимальное падение М-ответа при низкочастотной стимуляции приходится на 3-й и 4-й стимулы, в то время как у больных с МСЛИ пик уменьшения М-ответов наблюдается в интервале с 5-го по 10-й стимулы. Высокочастотная стимуляция или проба с максимальным мышечным усилием позволяют наиболее точно дифференцировать МСЛИ от миастении. При нанесении 190-200 стимулов частотой 40-50 Гц у больных с МСЛИ наблюдается значительное увеличение амплитуды М-ответа (> 100%), что является абсолютно специфическим диагностическим критерием МСЛИ. Прогнозировать наличие рака легкого у больного с МСЛИ по степени уменьшения исходного М-ответа и его инкремента в период высокочастотной стимуляции невозможно [2,стр.13].

Дифференциальная диагностика. Многие клинические проявления МСЛИ совпадают с симптомами других миастенических синдромов; в частности, с проявлениями миастении гравис. В исследовании 1990-2009 гг. в группе из 241 голландских и британских пациентов, страдающих МСЛИ , 58% первоначальных диагнозов были выставлены неправильно. Наиболее распространенным ошибочным диагнозом являлась миастения гравис (21%), реже встречались миопатия (11%), полинейропатия (3%), депрессия и другие психосоматические состояния (4%) [11, стр. 453].

ОФ-МСЛИ обычно диагностируют гораздо быстрее, чем АФ-МСЛИ, считая от момента появления первых симптомов заболевания[22, стр.398]. Причины этому не ясны, но вполне вероятно, что время, требующееся для постановки верного диагноза, сокращается в связи с более агрессивным течением ОФ-МСЛИ и, соответственно, более выраженной клинической симптоматикой[22, стр.398]. 

Клинические особенности, характерные для МСЛИ, включают в себя прогрессирование симптомов в течение нескольких недель или месяцев, распространение от проксимальных мышц конечностей к дистальным; а впоследствии и на туловище в каудокранильном направлении. Симптомы имеют симметричный характер, для них типичны характерные колебания степени выраженности в течение дня. У пациентов с МСЛИ часто проявляются признаки вегетативной дисфункции, возникает мозжечковая атаксия, в ряде случаев отмечается легкое повышение уровня креатинкиназы. В то же время сенсорные расстройства, в том числе боль, маловероятны[2,стр.15]. 

В то время как МСЛИ обычно дебютирует со слабости в нижних конечностях и прогрессирует в проксимальном направлении, миастения, наоборот, в первую очередь проявляется слабостью глазных мышц, которая затем распространяется в краниокаудальном направлении. Гипорефлексия и вегетативная дисфункция при МГ наблюдаются редко[14, cтр. 413]. Высокочастотные ЭМГ или постфизические ЭМГ ниже 60 % могут дифференцировать МСЛИ от МГ [2,стр.15].

Другим заболеванием, которое может быть заподозрено у пациентов с симметричной слабостью проксимальных отделов конечностей, является полимиозит. Большое значение для дифференциальной диагностики последнего и МСЛИ имеют следующие признаки, характерные преимущественно или только для полимиозита: отсутствие симптомов вегетативной дисфункции, наличие атрофии мышц, сопровождающейся выраженным болевым синдромом и значительным повышением уровня креатинкиназы крови [3, стр. 284].

Трудности инициации произвольных движений могут свидетельствовать о ранней стадии болезни Паркинсона, а скудно выраженная симптоматика в сочетании с аномальной электрофизиологической картиной может указывать на невропатию, синдром Гийена-Барре, миотоническую дистрофию 2 типа, а также боковой амиотрофический склероз (БАС). Тем не менее, у таких пациентов с большой вероятностью будут наблюдаться сенсорные расстройства, выраженная боль или миотония, чего не наблюдается у пациентов с МСЛИ. У пациентов с БАС также наблюдаются фасцикуляции и прогрессирующая атрофия мышц [3, стр. 284].

Онкологический скрининг. Клинические симптомы МСЛИ почти всегда предшествуют обнаружению мелкоклеточного рака легких, поэтому чрезвычайно важно после постановки диагноза МСЛИ проводить диагностический поиск злокачественного новообразования. По данным Titulaer MJ, Wirtz PW, Willems LN и др. 96% случаев МКРЛ были выявлены именно благодаря онкологическому скринингу в течение года после постановки диагноза МСЛИ [18,стр.4279]. Обзорная рентгенография или бронхоскопия не всегда выявляют существующий у пациента МКРЛ на ранней стадии. Поэтому компьютерная томография (КТ) грудной клетки является золотым стандартом диагностики рака легких. Если и при этом очаг не обнаруживается, следует сделать позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) или интегрированный ПЭТ / КТ. Если результаты первого скрининга отрицательные, онкологический поиск следует продолжать каждые 6 месяцев в течение 2 и более лет после манифестации МСЛИ. Для оценки необходимости дальнейшего скрининга онкологии на ранней стадии заболевания был разработан показатель прогнозирования рака легких, известный как индекс DELTA-P. Данный показатель оценивает ряд характеристик (возраст появления жалоб, индекс курильщика, степень вовлечения бульбарной мускулатуры, потеря веса, эректильную дисфункцию и оценка общего состояния больного по шкалам Карновского или ECOG) по шкале от 0 до 6, при этом высокий балл предупреждает о большой вероятности наличия рака легкого [16, стр. 19].

Профилактика аутоиммунных заболеваний. При отсутствии злокачественных новообразований вполне вероятно, что пациент с МСЛИ будет иметь в анамнезе аутоиммунное заболевание. Диагностика должна проводиться, если пациент предъявляет характерные жалобы, и обязана включать в себя типичные для предполагаемой патологии методики (например, измерение ТТГ для оценки сопутствующей дисфункции щитовидной железы). Рутинного скрининга для выявления аутоиммунного заболевания не требуется[19,стр. 1258].

Лечение. Симптоматическое лечение МСЛИ включает препараты, которые увеличивают высвобождение нейротрансмиттеров в синаптическую щель или продлевают активность (тормозят распад) ацетилхолина в синапсе.

Первоначально для лечения симптомов МСЛИ использовался моноаминопиридин. Однако несколько отчетов показали, что это соединение, обладая способностью легко проникать через гематоэнцефалический барьер, вызывает побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, в частности, припадки, что указывает на невозможность его использования в клинической практике [13,стр.1369].

В отличие от моноаминопиридина, блокатор калиевых каналов - 3,4-Диаминопиридин, или Амифампридин, является безопасным и эффективным вариантом для симптоматического лечения МСЛИ [2, стр.15]. В четырех рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с МСЛИ амифампридин показал значительное преимущество в отношении увеличении мышечной силы и амплитуды CMAP, и, как правило, хорошо переносился [13,стр.1369].

Пациенты, слабо реагирующие на терапию, могут также нуждаться в иммунодепрессантах или иммуномодуляторах (например, в преднизолоне в комбинации с азатиоприном или внутривенным иммуноглобулином).В случае выявления злокачественного новообразования, приоритет в лечении отдается ему[2,стр.16].

Заключение. МСЛИ является клинически важным ранним маркером мелкоклеточного рака легких (МКРЛ) и других злокачественных новообразований. Диагностика МСЛИ обязательно подразумевает скрининг на предмет наличия онкологического процесса, что позволяет выявить его на ранней стадии и незамедлительно начать лечение, положительно влияя на прогноз. Кроме того, следует понимать, что МСЛИ сам по себе оказывает значительное влияние на качество жизни пациента и способность им выполнять повседневную деятельность, поэтому так важно уметь своевременно диагностировать и проводить соответствующее лечение данной патологии.

Список литературы

1. Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Щербакова Н.И., Карганов М.Ю. Миастенический синдром Ламберта—Итона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008; 108(3): 4—10. 
2. Щербакова Н. И., Пикин О. В., Рудниченко В. А., Галкина О. И., Гуркина Г Т, Павлов Э В, Шабалина А. А., Костырева М. В., Глушко В. А., Колбанов К. И., Рудаков Р. В. Случай миастенического синдрома Ламберта-Итона на фоне бессимптомной мелкоклеточной карциномы легких // Неврологический журнал. 2014. №2.:11-17
3. Arai H, Inui K, Hashimoto K et al. Lung adenocarcinoma with Lambert–Eaton myasthenic syndrome indicated by voltage gated calcium channel: a case report. J Med case Rep 6.2012.P:281 18.
4. Bombelli F, Lispi L, Calabro F, Corsi FM, Petrucci A .Lambert–Eaton myasthenic syndrome associated to Merkel cell carcinoma: report of a case. Neurol Sci 36.2015.P:1491–1492.
5. Collins DR, Connolly S, Burns M et al .Lambert–Eaton myasthenic syndrome in association with transitional cell  carcinoma: a previously unrecognized association. Urology 54.1999.P:162 20.
6. Deodhar A, Norden J, So Y, Bennett R. The association of systemic lupus erythematosus and Lambert–Eaton myasthenic syndrome. J Rheumatol 23. 1996.P:1292–1294
7. Delahunt B, Abernethy DA, Johnson CA, Nacey JN. Prostate carcinoma and the Lambert–Eaton myasthenic syndrome. J Urol 169.2003.:278–279
8.  Fukunaga H, Engel AG, Lang B, Newsom-Davis J, Vincent A (1983) Passive transfer of Lambert–Eaton myasthenic syndrome with IgG from man to mouse depletes the presynaptic membrane active zones. Proc Natl A cad Sci USA 80.1983.P:7636–7640
9. Harms L, Sieb JP, Williams AE et al. Long-term disease history, clinical symptoms, health status, and health care utilization in patients suffering from Lambert Eaton myasthenic syndrome: results of a patient interview survey in Germany.2012. J Med Econ 15:521–530 6.
10. Maddison P, Newsom-Davis J, Mills KR, Souhami RL .Favourable prognosis in Lambert–Eaton myasthenic syndrome and small-cell lung carcinoma.1999. Lancet 353. P:117–118
11. Newsom-Davis J, Leys K, Vinvent A et al Immunological evidence for the co-existence of the Lambert–Eaton myasthenic syndrome and myasthenia gravis in two patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 54.1991.P:452–453
12. Peris P, Del Olme J, Gratacos J, Munoz J. The Lambert– Eaton myasthenic syndrome in association with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 29.1990. P:75–76
13. Quartel A, Turbeville S, Lousbury D (2010) Current therapy for Lambert–Eaton myasthenic syndrome: development of 3, 4 -diaminopyridine phosphate salt as first-line symptomatic treatment. 2010. Curr Med Res Opin 26:1363–1375
14. Sher E, Comola M, Nemni R, Canal N, Clementi F.  Calcium channel autoantibody and non-small-cell lung cancer in patients with Lambert–Eaton syndrome. Lancet. 1990.335:P.413
15. Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ.Lambert–Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies.2011.Lancet Neurol 10:1098–1107
16. Titulaer MJ, Soffietti R, Dalmau J et al. Screening for tumors in paraneoplastic syndromes: report of an EFNS task force. Eur J Neurol.2011.P:18-19
17. Titulaer MJ, Wirtz PW, Kuks JB et al .The Lambert–Eaton myasthenic syndrome 1988–2008: a clinical picture in 97 patients. J Neuroimmunol 201–202.2008.P:153–158
18. Titulaer MJ, Wirtz PW, Willems LN et al.Screening for small-cell lung cancer: a follow-up study of patients with Lambert–Eaton myasthenic syndrome. J Clin Oncol 26.2008.P:4276–4281
19. Wirtz PW, Bradshaw J, Wintzen AR, Verschuuren JJ. Associated autoimmune diseases in patients with the Lambert–Eaton myasthenic syndrome and their families. J Neurol 251. 2004.P:1255–1259
20. Wirtz PW, Smallegange TM, Wintzen AR, Verschuuren JJ (2002) Differences in clinical features between the Lambert– Eaton myasthenic syndrome with and without cancer: an analysis of 227 published  cases.2002. Clin Neurol Neurosurg 104:359–363.
21. Wirtz PW, Nijnuis MG, Sotodeh M et al. The epidemiology of myasthenia gravis, Lambert–Eaton myasthenic syndrome and their associated tumors in the northern part of the province of South Holland.J Neurol. 2003.250:698–701
22. Wirtz PW, van Dijk JG, van Doorn PA et al. The epidemiology of the Lambert–Eaton myasthenic syndrome in the Netherlands. 2004.Neurology 63.P:397–398
23. Zivaljevic M, Popovic S, Vujkov T. Lambert–Eaton myasthenic syndrome—a rare manifestation of paraneoplastic syndrome in ovarian cancer— Case report. Med Pregled.2008.58.P:495–497.