ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ВИТАМИНОМ D И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

Сахарный диабет (СД) – распространенное хроническое заболевание эндокринной системы, являющееся одной из глобальных проблем человечества. У большинства больных СД2 выявлен дефицит витаминов и минеральных веществ, влияющий на риск развития данного заболевания и его сосудистых осложнений. Ожирение способствует снижению в сыворотке крови концентрации витамина D [1; 2].

Витамин D играет ключевую роль в кальциевом и костном метаболизме, однако появляются новые доказательства того, что его биологическая роль простирается за пределы скелета и заключается во влиянии на целый ряд системных процессов, таких как воспаление, дифференцировка клеток и иммунная регуляция [11; 33]. Это привело к интенсивным поискам связи витамина D с рядом серьезных заболеваний, таких как рак, сердечно-сосудистые заболевания и диабет 2 типа [15]. Хотя правдоподобные механизмы, лежащие в основе, еще непонятны, низкие уровни витамина D связаны с нарушением функции бета-клеток [3] и инсулинорезистентностью [36], которые приводят к нарушениям в гомеостазе глюкозы и диабету 2 типа. Кроме того, рецепторы к витамину D были обнаружены в эндотелии сосудов, гладкомышечных клетках и кардиомиоцитах, что подразумевает его потенциальную роль в развитии микро- и макроваскулярных заболеваний, ведущих к повышению риска кардиоваскулярной смертности при диабете 2 типа [14; 38]. Поскольку диабет 2 типа остается главной проблемой здравоохранения, врачам и исследователям крайне важно понять роль «новых» факторов риска, таких как витамин D, в контексте диабета и его осложнений. Однако непонятно, является ли недостаточность витамина D при диабете 2 типа совпадением или низкие уровни витамина D на самом деле приводят к заболеванию. А также будет ли эффективен прием витамина D в профилактике или лечении диабета 2 типа и связанных с ним осложнений.

В основе диабета 2 типа лежит инсулинорезистентность и прогрессивная потеря массы бета-клеток и нарушение функции клеток островков [13]. Имеется большое количество сообщений о том, что витамин D необходим для нормальной секреции инсулина островковыми клетками путем прямого и непрямого влияния [31]. Предположение о прямом влиянии сделано вследствие связывания 1,25(ОН)₂D₃ с рецепторами к витамину D (РВД) на бета-клетках, выявления элемента, отвечающего за ответ на витамин D в промоутере гена инсулина человека [22], и активации транскрипции гена инсулина человека, обусловленной 1,25(ОН)₂D₃ [21]. Непрямое влияние витамина D на секреторную функцию бета-клеток, вероятно, опосредуется изменением тока кальция (Са²⁺) через мембрану бета-клеток и мобилизацией Са²⁺ из внутриклеточных органелл [5]. Доступный Са²⁺ не только вызывает активацию кальций-зависимой эндопептидазы бета-клеток, которая образует инсулин из проинсулина [8], но и гликолиз в бета-клетках, играющий роль в сигнальных механизмах, распознающих концентрацию циркулирующей глюкозы [6].

Имеются сообщения о нескольких сигнальных путях, которые играют критическую роль в секреции инсулина и росте и выживании бета-клеток. Ключевой регулятор – путь инсулинового сигнала, опосредованный Akt, который при активации индуцирует фосфорилирование, снижая токсическое влияние глюкозы и жирных кислот на бета-клетки [26; 30]. К тому же активация путей Akt/JNK витамином D также может регулировать ангиотензин-опосредованный апоптоз эндотелиальных клеток островков [35] и улучшить функцию и выживание бета-клеток [7; 18].

Прогрессивная смерть бета-клеток является ведущим фактором патогенеза диабета 2 типа, однако вялотекущее воспаление и инсулинорезистентность клеток-мишеней также играет ключевую роль в развитии и прогрессировании заболевания. Действие витамина D многогранно: экспрессия рецепторов к витамину D в поджелудочной железе, печени, скелетных мышцах, а также влияние на активность промоутера гена инсулина [22], гена рецептора инсулина человека [21], рецептора активатора пролиферации пероксисом δ (PPAR δ) [12] на экспрессию инсулинового рецептора и на медиаторы транспорта глюкозы [20] – все это оказывает существенное влияние на чувствительность к инсулину и гомеостаз глюкозы.

Ожирение и инсулинорезистентность взаимосвязаны, и исследования показали связь метаболического синдрома с низким уровнем витамина D, что более выражено у лиц с избыточной массой тела по сравнению с лицами с нормальным весом [19]. Запасы 25(OH)D и его метаболитов у лиц с ожирением ниже, что может быть связано с недостаточным воздействием солнечных лучей, поскольку такие люди обычно малоподвижны и испытывают недостаточное количество физических нагрузок, а также с секвестрацией 25(OH)D в увеличенном пуле подкожной ткани, что снижает его биодоступность [10; 37]. Эта отрицательная взаимосвязь была показана в разных подгруппах пациентов, и наиболее важная детерминанта гиповитаминоза D была связана с количеством жировой ткани и с антропометрическими показателями [28; 29].

Поскольку жировая масса является основным местом локализации хронического воспаления – предшественника инсулинорезистентности, уровень витамина D в жировой ткани – это основная детерминанта такого воспалительного процесса. Иммуномодулирующая роль витамина D посредством его воздействия на нативный и адаптивный иммунитет антиген-представляющих клеток, секрецию цитокинов и медиаторов воспаления [17; 32] может вносить весомый вклад в воспалительные ответы, снижая, таким образом, инсулинорезистентность, а нарушение в уровне 25(OH)D, в свою очередь, может манифестировать как нарушение гомеостаза глюкозы.

Печень играет важную роль во многих метаболических, воспалительных и иммунных реакциях, имеющих отношение к развитию печеночной инсулинорезистентности, ведущих к развитию стеатоза различной степени и диабету 2 типа. Витамин D может оказывать влияние на эти гормональные и клеточные пути, поскольку гиповитаминоз D был связан с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) [16], а биодоступность витамина D, как было показано, влияет на печеночный липо- и глюконеогенез [18]. Повышенный липогенез de novo и нарушение утилизации липидов в печени ведет к накоплению свободных жирных кислот, что приводит к дефектам инсулинового сигнала и нарушению клеточного метаболизма глюкозы [9]. Предварительные данные показали, что кальцитриол (активированный метаболит витамина D) может улучшать нарушенный метаболизм липидов и глюкозы в печени посредством активации Ca²⁺/CaMKKβ/AMPK сигнального пути при условии инсулинорезистентности, что свидетельствует в поддержку идеи применения витамина D в качестве дополнительной терапии при лечении инсулинорезистентности, НАЖБП и сахарного диабета 2 типа [18].

Другим важным посредником, связывающим статус витамина D и инсулинорезистентность, является паратгормон (ПТГ). Точные механизмы до сих пор неясны, однако авторы предположили наличие корреляции между внутриклеточным кальцием, находящимся под влиянием уровня ПТГ, и инсулинорезистентностью [4;34]; другие же полагают, что повышение уровня ПТГ усиливает ток кальция внутрь клеток адипоцитов, что ведет к повышению липогенеза, увеличению веса тела, способствуя этим развитию инсулинорезистентности [27]. У пациентов с недостаточностью витамина D вторичный гиперпаратиреоз ведет к повышению уровня ПТГ, а избыток ПТГ является причиной снижения секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Исследования с гипергликемическим клэмпом у пациентов с уремией показали отрицательную корреляцию между скоростью метаболизма глюкозы (мера чувствительности к инсулину) и уровнем ПТГ; это, вероятно, объясняет повышение распространенности диабета и инсулинорезистентности при гиперпаратиреозе [25]. К тому же снижение уровня ПТГ при субтотальной паратиреоидэктомии [23] или приеме 1-альфа-холекальциферола [24] повышает секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы с улучшением толерантности к глюкозе.

Появляется все больше доказательств, предполагающих связь витамина D и метаболизма глюкозы, так, витамин D был связан с активацией транскрипции гена инсулина, регуляцией синтеза инсулина, стимуляцией экспрессии инсулиновых рецепторов и активацией транспортеров глюкозы. 25(OH)D является главным индикатором статуса витамина D, его уровень связан с развитием и прогрессированием диабета, поскольку у пациентов с его низким уровнем нарушена функция бета-клеток со снижением секреции инсулина, чувстви­тельности к инсулину и повышена инсулино­резистентность.

Хотя эта взаимосвязь была широко изучена в обсервационных и интервенционных исследо­ваниях, рутинный прием витамина D с целью профилактики и контроля диабета 2 типа до сих пор не одобрен ни одним крупным сообществом, и в будущем остается выяснить, оказывает ли влияние дополнительный прием витамина D на изменение метаболических и сердечно-сосудистых нарушений, сопровождающих диабет 2 типа.