РОЛЬ ПРОТООНКОГЕНОВ И ОНКОГЕНОВ В РАЗВИТИИ ОПУХОЛЕЙ

Онкологические заболевания, как и сахарный диабет с атеросклерозом сосудов, относятся к числу наиболее распространенных недугов современного общества. В связи с этим медицина давно пытается найти лекарство от рака. Решающее значение в этом вопросе занимает расшифровка протоонкогенов и онкогенов, которые и определяют особенности развития опухолей. Протоонкогены - гены, принимающие участие в регуляции таких важнейших процессов как рост, транскрипция , передача внутриклеточных сигналов и т.д. [5, с. 3] Онкогены - следующая ступень "развития" протоонкогенов, то есть гены, продукты которых стимулируют одну из стадий раковой прогрессии клетки. Онкогены, появившиеся в клетке в результате мутации протоонкогенов, называются клеточными. Протоонкогены контролируют пролиферацию и дифференцировку клеток за счет кодируемых ими белков. Мутации может подвергаться генетический код протоонкогенов, что приводит к изменению структуры закодированного белка.

Основные изменения, происходящие с протоонкогеном заключаются в:

1. Амплификации - умножении копий гена и их последовательном расположении друг за другом. Такие изменения характерны для рака молочной железы, желудка, яичников.
2. Транслокации - переносе одного участка генетического материала с одной хромосомы на другую. Транслокация возможна под другой промотор, например, интегрированный с вирусной ДНК. Вызывается лимфома, опухоли крови, саркомы.
3. Инсерции - вставке дополнительного нуклеотида в цепь ДНК.
4. Делеции - утрате гена. Например, делеция гена 13q-rb приводит к образованию ретинобластомы.
5. Точечном выпадении нуклеотидов - замене одного нуклеотида на другой. Например, выпадение гена p53 приводит нарушению апоптоза клеток [6, с. 199].

Онкогены могут появляться в клетке в составе вирусной ДНК. Они называются вирусные. При сопоставлении нормального клеточного гена и вирусного, можно обнаружить что у них есть похожие участки. У человека есть белок c-erbA- α1. Он гомологичен VerbA-белку вируса, но длиннее его и отличается несколькими нуклеотидами. VerbA-белок связан с Gag-белком вируса и имеет способность связываться с элементами отклика имитируя действие трийодитиронина на клеточные рецепторы. Онкобелок VerbA способен вызвать развитие эритробластоза, блокируя образование эритроцитов из эритробластов, при условии одновременной стимуляции пролиферации эритробластов, которая может быть вызвана дополнительной экспрессией в них онкогенов, запускающих Ras-Raf-MAP киназные каскады [7, с. 15-33].

Независимо от природы онкогены имеют похожую химическую структуру и стимулируют опухолевый рост клеток на любой стадии. Онкогены подавляют функции нормальных генов, то есть их действие всегда можно охарактеризовать, как доминантное, и приводящее к образованию опухолей. Механизм действия онкогенов на клетки заключается в стимулировании образования определенных белков для передачи сигнала в клетку [4, с. 138].

К онкогенам относятся:

1. Факторы роста или лиганды. Гены sis, hst, int-2 и wnt-1 кодируют белки лиганды, которые связываются с рецепторами клеток на мембране или в цитоплазме. Происходит фосфорилирование белков при помощи системы вторичных посредников: активации аденилатциклазной протеинкиназы или тирозиновой протеинкиназы. После фосфорилирования белков гены активируют факторы транскрипции, запускается синтез новых белков и рост клеток. Новые белки входят в состав рецепторов, передатчиков сигналов и факторов транскрипции. Онкогенные факторы роста стимулируют образование аномального G-белка, аденилатциклазы, гуанилатциклазы и фосфолипазы C [2, с. 10].
2. Мембранные рецепторы с тирозинкиназной активностью. Они необходимы для связывания гормонов и ростовых факторов и кодируются генами tms, trk, ros, kit, mas и другими.
3. Гуанинтрифосфат-связывающие белки. При помощи G-белков они передают сигнал в клетку от рецептора к эффекторным системам мембраны. После связывания гуанинтрифосфат (ГТФ) гидролизуется G-белками до гуаниндифосфата (ГДФ). Осуществляются транспорт белков и передачу сигнала в клетку. Гены Ha-ras, ki-ras, n-ras отвечают за синтез гуаниновых рецепторов.
4.  Ras-белки, по строение схожие с G-белком. Ras-белки так же имеют гуанилатциклазную активность, но обладают мономерным строением. Благодаря этому, Ras-онкобелки передают сигналы от рецепторов клеток и взаимодействуют с фосфолипидами мембраны. После этого происходит изменение структуры цитоскелета и обменных процессов в клетке. Нарушается передача сигнала о необходимости клетки делиться, поэтому ее деление не контролируется. Это связано с замедлением проведения сигнала в клетку, так как ras-белки менее специфичны к гуанилатциклазе. Однако, они активируют фосфолипазу C на более длительный срок.
5. Ядерные белки рецепторов. Они необходимы для передачи сигналов от стероидных гормонов, проходящих в клетку. Запускается транскрипция генов jun, fos, myc, myb и erbA. Далее эти белки действуют как факторы транскрипции. Например, белок гена erbA имитирует внутриклеточный рецептор для тиреоидных гормонов. Белок Jun входит в состав ядерного фактора транскрипции API. Jun объединяется с fos, образуется «лейциновая молния» (leucine zipper) и таким образом активируется транскрипция.
6. Онкогенные протеинкиназы необходимы для передачи сигнала внутри клетки. Они изменяют активность белков за счет их фосфорилирования. Протеинкиназы в зависимости от механизма активации классифицируются на протеинкиназу А, вторичным посредником является цАМФ; протеинкиназу G, вторичный посредник- цГМФ; протеинкиназу С, вторичный посредник – диацилгицериды; кальций и кальмодулинзависимые протеинкиназы, активатор - ионы кальция [1, с. 6].

Все типы протеинкиназ могут кодировать онкогены. Этим объясняется широта действия белков-передатчиков клеточных сигналов и способность связываться с любым субстратом. Crc, yes, fps, abi, met, mos и другие гены отвечают за синтез протеинкиназ.

Благодаря вышеперечисленным онкобелкам, онкогены способны стимулировать деление клеток. При помощи работы сигнальных белков внешний стимул оказывается ненужным для начала роста клеток. Внутриклеточные механизмы регуляции обеспечиваются белком тирозиновой протеинкиназы, которая кодируется геном семейства Src, протоонкогенных тирозиновых киназ. Этот внутриклеточный белок стимулирует аденилатциклазу или ДНК связывающий белок. Запускается процесс фосфорилирования регуляторных белков митоза и начинается деление клеток.

В норме контроль за деятельностью генов пролиферации осуществляют гены-супрессоры. Гены Rb, p53, wt1, dcc, apc кодируют продукцию ядерных онкосупрессоров. Гены группы Rb участвуют в регуляции начала подготовки клетки к синтезу ДНК в G-фазу митоза. Дефосфорилированный белок Rb способен тормозить действие транскрипционного фактора E2F. При этом активируется ДНК-полимераза и другие белки, стимулирующие рост клеток.

Белок гена p53 является наиболее изученным белком - супрессором. Он кодирует ядерный фосфопротеин. Механизм действия белка заключается в торможении S-фазы митоза и удвоении ДНК. При этом, он не допускает в дальнейшее деление клетки имеющие в своей генетической структуре отклонение от нормальных, до тех пор, пока не произойдет репарация ДНК или апоптоз дефектных клеток. Ген p53 способен также активировать гены, отвечающие за апоптоз и ускорять гибель клеток. Увеличивая продукцию белка тромбоспондина, он препятствует росту сосудов в опухоли. Продуктами деятельности онкогенов являются ядерные онкосупрессоры, действие которых направлено на ограничение деления дифференцированных клеток. Опухолевые онкосупрессоры в отличие от супрессоров нормальных клеток тормозят деление клеток, ДНК которых отличается от измененной ДНК опухолей. Кодируемые онкогенами супрессоры имеют измененную структуру и не способствуют торможению деления опухолевых клеток. Таким образом, рост опухолевых клеток не подвергается действию супрессоров не онкогенного происхождения [3, с. 18].

Таким образом, развитие опухолей - это длительный, многоэтапный процесс, который контролируется множеством различных генов. Онкогены - мутирующие протоонкогены, стимулируют образование злокачественной опухоли. В онкологии выделяют клеточные и вирусные онкогены. Выживаемость аномальных клеток обеспечивается автономностью онкогенных белков от всего организма. Продукты экспрессии онкогенов предназначены для принятия и передачи к ядру любых сигналов. Клетки злокачественных опухолей способны делиться без внешнего сигнала. Механизмы работы опухолей являются видоизмененными процессами, которые протекают в клетке в норме, то есть не имеют истинно специфических черт.

Список литературы:

1. Куликов В. А., Беляева Л. Е. Метаболическое перепрограммирование раковых клеток/ Вестник Витебского государственного медицинского университета. - №2. - Том 12. - 2013 г.- 6 с.
2. Куликов В.А., Беляева Л.Е. Сигнальные каскады, онкогены, гены-онкосупрессоры и метаболизм раковой клетки//Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2014.- Т. 13.- № 5. - С. 6-15.
3. Кумыкова З.Ю. Роль гена р53 и кодируемого им белка в канцерогенезе человека и животных // Вестник магистратуры. - 2014.- № 5-1 (32). - С. 18-20.
4. Майборода А.А. Гены и белки онкогенеза // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2013.- Т. 117. - № 2. - С. 132-138.
5. Савицкий С. Э. Молекулярно - генетические и клинические аспекты наследственного рака молочной железы / Вестник Витебского Государственного Медицинского Университета. -№1. -том 8. -2009 г. -С. 3.
6. Хисматуллина З. Н. Особенности этапов химического, физического и вирусного канцерогенеза / Вестник Казанского технологического университета. - №7. - том 16. - 2013 г. - 199 с.
7. Stunnenberg H.G., Garcia-Jimenez C. and Betz J.L. 1998, Biochim. Biophys. Acta, 11423, С. 15-33.