ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА ГЛУТАМАТА ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

FEATURES OF GLUTAMATE METABOLISM IN SCHIZOPHRENIA

Elvina Gabdrahmanova

student, Department of biological chemistry, Bashkir state medical University,

Russia, Ufa

Irina A. Menshikova

Scientific adviser, candidate of Sciences, docent, Department of biological chemistry, Bashkir state medical University,

Russia, Ufa

АННОТАЦИЯ

В статье проведен литературный анализ современных аспектов изучения причин и возможностей лечения шизофрении, рассмотрены вопросы метаболизма глутаматэргической регуляции при шизофрении, представлены современные воззрения на причины развития нарушений данной регуляторной системы и изучены перспективы лечения, основанные на деятельности глутаматэргической системы.

ABSTRACT

The article provides a literary analysis of modern aspects of studying the causes and treatment options for schizophrenia, discusses the metabolism of glutamatergic regulation in schizophrenia, presents current views on the causes of violations of this regulatory system, and examines the prospects for treatment based on the activity of the glutamatergic system.

Ключевые слова: шизофрения, глутаматэргическая система, нейротрансмиттер, рецептор.

Keywords: schizophrenia, glutamatergic system, neurotransmitter, receptor.

Актуальность работы. Шизофрения – хроническое психическое расстройство, которым страдает примерно 1,1% населения во всем мире. Пациенты страдают физическими и умственными недостатками, проявляют множество положительных и отрицательных клинических симптомов, когнитивные нарушения, которые со временем усугубляются [1; 2; 6]. Из-за неоднородности симптоматики заболевание связано со сложностями диагностики, в основу которой положены нейроанатомические данные, получаемые с помощью инструментальных методов обследования и психологические тесты. Однако, зачастую определить форму шизофрении затруднительно, и при комплексном подходе время постановки диагноза растягивается до полугода. Лечение шизофрении сконцентрировано в основном на купировании симптомов, что, учитывая полиэтиологический патогенез заболевания, не дает эффективных результатов.

Цель работы: изучить современные аспекты глутаматэргической теории патологии шизофрении для определения направлений исследований, способных усовершенствовать методы диагностики и терапии шизофрении.

Материалы и методы: анализ современной литературы по теме работы.

Нейроанатомические данные при шизофрении показывают структурные аберрации в определенных тканях, например, у патологоанатомических пациентов наблюдается общее уменьшение объема головного мозга, уменьшение серого вещества коры переднего мозга, дорсолатеральной префронтальной коры, верхней височной извилины и лимбических областей (гиппокампа, передней поясной извилины). Анатомические аномалии включают увеличенные боковой и третий желудочки головного мозга. Наконец, на клеточном уровне есть сообщения о снижении количества нейронов и плотности дендритных шипов в гиппокампе и дорсолатеральной префронтальной коре [16].

Наиболее распространенной теорией, описывающей этиологию шизофрении, является «дофаминовая гипотеза», которая предсказывает дисбаланс дофамина в мезокортикальных и мезолимбических путях, лежащих в основе патологии шизофрении. В частности, дефицит дофамина из мезокортикальных нейронов, выступающих в префронтальную кору, приводит к «гипостимуляции» D1-рецепторных нейронов, которые вносят вклад в негативные симптомы и когнитивные нарушения. Напротив, избыток дофамина в префронтальной коре и полосатом теле от мезолимбических дофаминовых путей вызывает «гиперстимуляцию» D2-рецепторных нейронов, ответственных за положительные симптомы [5; 7]. Следовательно, текущие методы лечения нацелены на рецепторы дофамина, но оставляют другие патофизиологические механизмы нецелевыми. Типичные и атипичные нейролептики, такие как галоперидол и клозапин соответственно, блокируют D2-рецепторы для облегчения психотических симптомов [14]. Однако таргетная терапия, специфичная для дофамина, недостаточна для облегчения других аспектов заболевания.

В последние годы появились данные о связи глутаматэргической и ГАМКэргической систем с патологией шизофрении. Возникающая гипотеза предполагает, что гипофункция рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) играет главную роль в нарушении регуляции ГАМКэргической передачи, тем самым способствуя возникновению симптомов [8; 11].

Глутамат – возбуждающий нейротрансмиттер, воздействующий на четыре основных класса рецепторов, которые являются метаботропными (связанными с G-белком) или ионотропными рецепторами (ионо-управляемые каналы), состоящих из рецепторов NMDA (селективно связывающий N-метил-D-аспартат – полимер из 4 субъединиц), AMPA (рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты, передающий быстрые возбуждающие сигналы в синапсах нервной системы) и КАР (каинатный рецептор, селективно активируемый агонистом – каиновой кислотой). Ионотропные рецепторы различимы по агонистам, антагонистам, кинетике и проницаемости.  Глутамат не действует исключительно как нейротрансмиттер, но участвует в синтезе белка и метаболизме азота и является предшественником ГАМК [12; 13].

Гипофункция широко распространенных в переднем мозге рецепторов NMDA, ответственных за регулирование множества нейрональных путей долгое время предлагалась как одна из основных гипотез патофизиологии шизофрении. Было показано, что введение неконкурентных антагонистов рецептора NMDA (фенциклидин, дизоцилпин и кетамин) могут имитировать патофизиологические и поведенческие признаки шизофрении [1; 10]. Следовательно, лечение, направленное на улучшение функции рецептора NMDA, демонстрирует облегчение симптомов шизофрении [2; 3; 4].

Рецепторы NMDA обычно расположены в возбуждающих глутаматэргических синапсах, хотя присутствуют во многих типах клеток (ГАМКэргические и дофаминэргические нейроны). Рецепторы NMDA отвечают за синаптическую пластичность и корковое развитие, а также за когнитивные процессы, такие как обучение и рабочая память. Рецепторы NMDA представляют собой гетеротетрамерный комплекс, который состоит из обязательного гомодимера NR1 и гомодимеров или гетеродимеров любой комбинации субъединиц NR2A-D или NR3A-D. Канал NMDA зависит от напряжения, ограничивается лигандами и очень проницаем для Na⁺, K⁺ и Ca²⁺, вызывая деполяризацию клетки, последующее возбуждение и активацию внутриклеточных сигнальных путей. Субъединицы NR2/NR3 являются специализированными и важными для функционального разнообразия, такого как проницаемость для Ca²⁺, время распада, время открытия канала и фармакологической чувствительности. Кроме того, субъединицы NR1 и NR2 содержат отдельные сайты, которые связывают глицин и Mg²⁺, модулирующие активность рецепторов NMDA [10; 11].

В процессе онтогенеза рецепторов происходит переключение NR2B‐ на NR2A-субъединицу к периоду взросления в большинстве областей мозга, что способствует созреванию синапсов. Уровни экспрессии белка NR2B очень высоки на раннем этапе развития и снижаются в зрелом возрасте; напротив, уровни NR2A начинаются с низкого уровня и повышаются у взрослых. NR2B играет более доминирующую роль в префронтальной синаптической пластичности, отвечают за приток Ca²⁺ к постсинаптической мембране, имеют более медленную кинетику, более длительное состояние открытого канала и более медленное время распада по сравнению с NR2A-содержащими рецепторами NMDA.  Однако, избыток NR2B может быть опасным из-за излишней проводимости Ca²⁺, что может привести к эксайтотоксичности и гибели нейронов. Следовательно, состав NR2B / NR2A во время развития чрезвычайно важен для нормального созревания синапсов [13].

Снижение уровня коагониста NMDA D-серина связана со снижением плотности дендритных шипов и объема гиппокампа, инактивация D-аминооксидазы и восстановление синаптического белка дисбиндина демонстрируют гипофункцию рецептора NMDA, что характерно для шизофрении. Транспортеры возбуждающих аминокислот (EAAT) удаляют глутамат из синаптической щели, после обратного захвата из синапса глутаминсинтетаза превращает глутамат в глутамин, который доставляется к нейронам и снова превращается в глутамат с помощью глутаминазы. Исследования ферментов, участвующих в метаболизме глутамата показали, что уровни мРНК и белка EAAT2, транспортера, ответственного за большую часть поглощения глутамата, снижены во фронтальной и височной областях у пациентов с шизофренией [8].

Функция рецептора NMDA чувствительна к факторам риска окружающей среды, особенно в подростковом возрасте, потенциально способствуя возникновению расстройства, что связано с изменением экспрессии гена рецептора NMDA, поскольку основные факторы транскрипции, такие как белок, связывающий элемент ответа цАМФ, чувствительны к раздражителям [13].

Селективные пути внутриклеточной передачи сигнала, такие как путь AKT-GSK3β, в возбуждающих глутаматергических синапсах регулируют функции рецепторов NMDA. AKT (протеинкиназа B) – серин / треониновая киназа, участвующая в пластичности нейронов, миграции, синтезе белка и гибели клеток. Киназа гликоген-синтазы 3β (GSK3β) также является серин / треониновой киназой. Нокдаун GSK3β приводит к снижению тока рецептора NMDA, фосфорилирование AKT является негативным регулятором активности GSK3β; аналогично фосфорилирование GSK3β вызывает деградацию бета-катенина, что приводит к снижению функций рецепторов NMDA [12; 13].

В качестве диагностики функций глутаматэргической системы in vivo предложена протонная магнитно-резонансная спектроскопия (¹ H-MRS), которая в отличие от ПЭТ не требует ионизирующего излучения и значительно дешевле. Однако, ¹ H-MRS неспособна различать внутри- и внеклеточные компартменты, но та проблема решается при более высокой напряженности поля [15].

В терапии шизофрении, учитывая исследования в области функционирования глутаматэргической системы, широко применяется зипрасидон (Зелдокс®), являющийся атипичным антипсихотиком, имеющий особый характер связывания с нейрорецепторами. Зипрасидон ответственен за D2-антагонизм в сочетании с 5НТ2А-антагонизмом, оптимально блокирует серотониновые 5НТ2А-рецепторов и дофаминовые D2-рецепторов, демонстрирует низкую частоту развития экстрапирамидных симптомов [2]. Хорошие результаты получены при терапии клозапином и ламотриджином (противосудорожное средство, стабилизатор пресинаптических мембран, уменьшающий повышенное выделение глутамата) [9].

Заключение и вывод. Учитывая вышесказанное, в отношении биохимии рецепторов и мозгоспецифических белков и трансмиттеров есть нерешенные вопросы, которые отражаются в недостаточно разработанной диагностике и терапии шизофрении. Глуматаэргическая система имеет высокий потенциал в понимании патогенеза шизофрении, что может послужить эффективности терапевтических воздействий.

Список литературы:

1. Джос, Ю.С. Когнитивные вызванные потенциалы в нейрофизиологических исследованиях (обзор)/Ю.С. Джос, Л.П. Калинина // Журн. мед.-биол. исследований. – 2018. – Т. 6, № 3. – С. 223–235. DOI: 10.17238/ issn2542-1298.2018.6.3.223.
2. Прожерина, Ю. Современный взгляд на проблему шизофрении / Ю. Прожерина// Российский и зарубежный рынки. – 2018. – 1-2. – С.50-55.
3. Прохорова, Т.А. Ферменты метаболизма глутамата в лимбической коре при шизофрении/Т.А. Прохорова, Е.Б. Терешкина, О.К.3. Савушкина//Международный научно-исследовательский журнал. – 2018. – №3(69). – С. 128-133; DOI: https://doi.org/10.23670/IRJ.2018.69.013
4. De la Fuente-Sandoval, C. Glutamate levels in the associative striatum before and after 4 weeks of antipsychotic treatment in first-episode psychosis: a longitudinal proton magnetic resonance spectroscopy study/ C.de la Fuente-Sandoval, P. León-Ortiz, M. Azcárraga [et al]// JAMA Psychiatry. – 2013. – 70(10). – Р.1057-1066; doi: 10.1001/jamapsychiatry.2013.289.
5. Grace, A.A. Dysregulation of the dopamine system and the pathophysiology of schizophrenia: conclusions from the methylazoxymethanol acetate model / A.A. Grace// Biological psychiatry. – 2017. – 81. – Р.5-8.
6. Hjorthøj, C. Years of potential lost lives and life expectancy in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis / C. Hjorthøj, A.E. Stürup, J.J. McGrath [et al] // Lancet Psychiatry. – 2017. – 4. – Р.295-301.
7. Hoon, M. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral neuroleptics for emergency treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis / M. Hoon, A. Nikolakopoulou, T.G. Schneider [et al] // Lancet. – 2019. – 394. – Р. 939-951.
8. Hu,V. The schizophrenia glutamate hypothesis: data from human brain tissue studies / V. Hu, M. L. MacDonald, D. E. Elswick [et al] // Ann NY Acad Sci. 2015. –  1338. – Р. 38 - 57.
9. Lerner, V. Clozapine Combinations in Treatment-Resistant Schizophrenia Patients /V. Lerner, C. Miodownik// Polypharmacy in Psychiatry Practice. – 2012. – Vol. II; doi: 10.1007/978-94-007-5799-8_7.
10. Liberman, J.A. Hippocampal dysfunction in the pathophysiology of schizophrenia: a selective review and hypothesis for early detection and intervention / J.A. Liberman, R.R. Girgis, J. Brucato [et al] // Mol Psychiatry. –  2018. – 23. – Р.1764-1772.
11. McCutcheon, R.A. Dopamine and glutamate in schizophrenia: biology, symptoms and treatment/ R.A. McCutcheon, J.H. Krystal, O.D. Howes Special //Article Free Access. – 2020. – 18; doi.org/10.1002/wps.20693. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/wps.20693
12. Merritt, K. The nature of glutamate changes in schizophrenia / K. Merritt, A. Egerton, M. J. Kempton [et al] // JAMA Psychiatry. – 2016. – 52. – Р.998-1007.
13. Monaco, S.A. The Convergence of Glutamate and GABA Dysregulation in Schizophrenia / S.A. Monaco, A.A. Coley, W.-J. Gao //Submitted. – 2016; doi: 10.5772/65870. https://www.intechopen.com/books/schizophrenia-treatment-the-new-facets/the-convergence-of-glutamate-and-gaba-dysregulation-in-schizophrenia
14. Petty, A. Elevated dopamine levels in prodromal schizophrenia (EDiPS): a new animal model relevant to schizophrenia / A. Petty, H. Cui, Y. Tesiram [et al] // NPJ Schizophr. – 2019. – 5. – Р. 6.
15. Poels, E.M.P. Visualization of glutamate in schizophrenia: an overview of results and implications for drug discovery/ E.M.P. Poels, L.S. Kegeles, J.T. Kantrowitz [et al]// Mol Psychiatry. – 2014. – 19. – Р.20-29.
16. Purves-Tyson, T.D. The presumed presynaptic dysregulation of dopamine in schizophrenia is supported by molecular data obtained from a post-mortem examination of the human midbrain / T.D. Purves-Tyson, S.J. Owens, D.A. Rothmond [et al] // Translation psychiatry. – 2017. – 7. – Р.1003.