АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ

Меланома относится к группе наиболее агрессивно протекающих злокачественных новообразований и характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом. Среднегодовой темп прироста заболеваемости меланомой составляет в мире около 5% и может считаться одним из самых высоких среди всех злокачественных новообразований, уступая только раку легкого. Высокая смертность и низкая эффективность лечения связаны с ранним метастазированием и толерантностью меланомы к системной терапии.

Высокая иммуногенность клеток меланомы, обусловленная экспрессией ряда поверхностных антигенов, в некоторых случаях может приводить к индукции стойкого противоопухолевого иммунного ответа и, как следствие, спонтанной регрессии первичной меланомы. Кроме того, результаты лабораторных исследований показывают обильную лимфоцитарную инфильтрацию (α/β Т-лимфоциты) ткани опухоли, что также свидетельствует об активации Т-клеточного иммунного ответа против клеток меланомы.[1. С. 23]. Показано, что лимфоциты, выделенные из опухолевого очага, обладают способностью лизировать аутологичные опухолевые клетки ex vivo. Гораздо чаще меланома способна уходить из-под иммунологического надзора, увеличиваясь в объеме и формируя отдаленные метастазы.

Злокачественные новообразования кожи одинаково часто поражают людей обоего пола и встречается преимущественно у пациентов пожилого возраста. Более 80% больных со злокачественными новообразованиями кожи — это люди в возрасте старше 60 лет. Чаще болеют лица со светлой кожей, проживающие в южных странах и регионах, а также проводящие много времени на открытом воздухе [2, c. 5].

Ранняя диагностика новообразований кожи — это залог их своевременной терапии и благоприятного прогноза.  Основным клиническим методом диагностики меланомы кожи считается визуальный осмотр кожного покрова пациента. Одним из наиболее известных симптомокомплексов, используемых для диагностики этой патологии в клинической практике, является правило ABCD (А — ассиметрия пигментного пятна; В — неровность границ; С — неравномерность окраски; D — диаметр > 6 мм), которое предложил Рональд Фридман (Ronald Friedman) в 1985 г. Но при его использовании в большинстве случаев возможны неправильная оценка, неверная интерпретация набора признаков и ошибка в диагностике.

По мнению ряда авторов, альтернативным методом ранней диагностики меланомы является дерматоскопия, или эпилюминесцентная микроскопия. Это — неинвазивный диагностический метод, позволяющий визуализировать внутрикожные морфологические структуры, расположенные в эпидермисе и преимущественно в сосочковом слое дермы.

Дерматоскопия помогает выявить такие признаки малигнизации кожных образований, как неоднородность структуры, увеличение размера, изменение пигментации и неравномерность окраски, изменение контура и нарушение рисунка кожи, шелушение и воспалительную ареолу, уплотнение, появление трещин и участков изъязвления. В большинстве случаев диагноз злокачественного новообразования кожи, установленный на основании результатов дерматоскопии, подтверждается последующим гистологическим исследованием. Во время проведения дерматоскопии оценивают такие дерматоскопические признаки, как размер, асимметрию, край, цвет и структуры дерматоскопического изображения в соответствии с классификацией пигментных образований, что дает полное представление о новообразовании и возможность оценить изменения в динамике.

Средняя продолжительность жизни пациента с метастатической меланомой при стандартном лечении составляет только 8 мес. Достижения молекулярной онкологии и иммунологии существенно расширили представления об особенностях биологии и клинического течения меланомы, что позволяет повысить эффективность терапии. В последнее время отмечается существенный прогресс в лекарственной терапии диссеминированной меланомы кожи. Он связан, прежде всего, с появлением новых классов лекарственных средств — ингибиторов тирозинкиназ (BRAF, MEK). Ген BRAF участвует в регуляции процессов деления клеток и является протоонкогеном, его избыточная экспрессия или повышенная активность белка, который он кодирует, может привести к развитию злокачественного новообразования [3, c. 6]. Для того чтобы активизироваться и начать делиться клетка должна получить специальный сигнал извне. Далее сигнал передается по так называемому сигнальному пути — это каскад биохимических реакций, сопровождающих передачу внешнего сигнала с мембранного рецептора на поверхности клеточной мембраны к ядру. Передача сигналов может  идти по короткой или длинной цепи (через активацию другого каскада), быть прямой или непрямой.

Сигнальный путь RAS/RAF/MEK/ERK — ключевой регулятор клеточной пролиферации. Мутации в гене BRAF вызывают гиперактивацию этого пути, что может привести к чрезмерной пролиферации и злокачественной трансформации клеток [4, c.592]. Самая распространенная мутация в RAS/RAF/MEK/ERKпути наблюдается именно в BRAF, одном из 3 генов семейства RAF. Мутации этого гена выявляют у 50–70% пациентов с диссеминированной меланомой, примерно 90% из них — мутация V600E. Создание таргетных киназных ингибиторов позволило начать широкомасштабные клинические исследования препаратов, в которых мишенью для направленной терапии стала BRAF-киназа [5, c.145]. Неспецифические ингибиторы BRAF оказались практически неэффективными при меланоме. Первый специфический ингибитор BRAF — вемурафениб (Зелбораф) — вызвал революцию в терапии метастатической меланомы.

В основе методов исследования кожных покровов пациентов на наличие мутации BRAF V600E лежит ПЦР. Среди существующих методов исследования выделяют два основных: секвенирование ДНК и аллельспецифическую ПЦР. Секвенирование представляет собой определение последовательности фрагмента ДНК путем получения серии комплементарных молекул ДНК, различающихся по длине на одно основание. Альтернативой секвенированию является аллельспецифическая ПЦР, которая положена в основу диагностических наборов. ПЦР позволяет идентифицировать исследуемый ген и выявить в нем имеющиеся мутации. Поскольку известны последовательности ДНК некоторых мутантных генов, можно создать праймер, соответствующий последовательности мутантного участка такого гена.

По мере роста знаний о молекулярных основах взаимодействия опухоли и иммунной системы человека увеличивается интерес к иммунотерапии, как одному из направлений для лечения не только инфекционных, но и онкологических заболеваний. Иммунотерапия меланомы (МКА и ингибиторы BRAF-киназы) в последние десятилетия достигла определенных успехов в улучшении контроля над прогрессированием опухоли. Ряд терапевтических вакцин находится на различных стадиях клинических исследований, разрабатываются подходы усиления иммуногенности таких вакцин. Это достигается поиском оптимального набора опухолевых антигенов, повышением эффективности доставки, а также дополнительным введением адъювантов и иммунорегуляторных молекул.

Сочетание различных терапевтических стратегий позволяет усилить эффект терапии. Использование ингибиторов блокаторов иммунного ответа в комплексе с основным режимом или после хирургического удаления опухоли может приводить к улучшению клинического исхода заболевания. Некоторые терапевтические вакцины уже успели показать свою безопасность и высокую иммуногенность на больных с метастатической меланомой. Так, исследования в области разработки ДНК-вакцин стали результатом создания вакцины Talimogene Laherparepvec [6, c.71], впервые одобренной FDA для терапии метастатической меланомы.

Стратегия использования ДК для производства вакцин совсем недавно стала активно изучаться и внедряться в практику. Однако уже сегодня существуют данные, подтверждающие положительный эффект использования такого подхода в лечении онкологических заболеваний.

Список литературы:

1. Григорьев Е.В., Шукевич Д.Л., Матвеева В.Г., Пугачев С.В., Каменева Е.А., Корнелюк Р.А. Миелоидные супрессорные клетки в патогенезе критических состояний // Патология кровообращения и кардиохирургия – 2016. - №3. -  С. 20–25.
2. Дмитриев Ф.Б., Мойсак Г.И., Чернов С.В. Проблемы лечения новообразований головного мозга у больных с первично-множественными опухолями // Российский онкологический журнал – 2015. - №6. С. 4–8.
3. Козлов И.Г., Воронина Е.В., Валякина Т.И. и др. Ликопид в иммунотерапии опухолей: обзор экспериментальных исследований. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии – 2011. - №10. С. 2–7.
4. Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. Руководство по клинической вакцинологии. М: 2006. – C.592.
5. Харкевич Г.Ю., Демидов Л.В. Современный взгляд на лекарственное лечение диссеминированной меланомы кожи // Практическая онкология – 2012. - №13 С. 143–149.
6. Alfonso S., Valdés-Zayas A., Santiesteban E.R., Flores Y.I., Areces F., Hernández M., Viada C.E., Mendoza I.C., Guerra P.P., García E., Ortiz R.A., de la Torre A.V., Cepeda M., Pérez K., Chong E., Hernández A.M., Toledo D., González Z., Mazorra Z., Crombet T., Pérez R., Vázquez A.M., Macías A.E. A Randomized, Multicenter, Placebo-Controlled Clinical Trial of Racotumomab-Alum Vaccine as Switch Maintenance Therapy in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer Patients // Clin Cancer Res – 2014. - №20 С. 71.